«Хотя подозрительная вариация, выявленная до сих пор, объясняет только около 3,5% риска шизофрении, эти результаты требуют изучения того, может ли использование таких данных для расчета индивидуального риска развития расстройства когда-нибудь быть полезным при скрининге профилактических вмешательств», — пояснил Томас. Р. Инсель, доктор медицины, директор Национального института психического здоровья Национального института здоровья, один из спонсоров исследования. «Даже на основе этих ранних предикторов люди, попавшие в 10% самых рискованных случаев, могут быть в 20 раз более склонны к развитию шизофрении».Исследователи говорят, что новые геномные сигналы — это не просто случайные участки вариации.
Они сходятся вокруг путей, лежащих в основе процессов, участвующих в расстройстве, таких как связь между клетками мозга, обучение и память, ионные каналы клеток, иммунная функция и основная цель лечения.Рабочая группа по шизофрении Психиатрического геномного консорциума (PGC) сообщает о своем геномном анализе почти 37 000 случаев и более 113 000 контрольных случаев в журнале Nature.
PGC, поддерживаемый NIMH, представляет более 500 исследователей из более чем 80 исследовательских институтов в 25 странах.До нового исследования полногеномные исследования шизофрении выявили только около 30 распространенных вариантов генов, связанных с этим заболеванием.
Размеры выборок в этих исследованиях по отдельности были слишком малы, чтобы выявить многие тонкие эффекты на риск, оказываемые такими широко распространенными версиями генов. Исследователи PGC стремились максимизировать статистическую мощность, повторно анализируя не только опубликованные результаты, но и все доступные необработанные данные, опубликованные и неопубликованные.
Их результаты по 108 геномным местоположениям, связанным с заболеванием, были отсеяны из первоначального пула из примерно 9,5 миллионов вариантов.По словам исследователей, сравнение данных комбинированного исследования с результатами независимой выборки случаев и контроля дало высокую степень репликации, предполагая, что значительно больше таких ассоциаций этого типа, вероятно, будет обнаружено при больших размерах выборки.Была подтверждена связь с вариациями в гене, который кодирует рецептор дофамина, химического посредника мозга, который, как известно, является мишенью для антипсихотических препаратов, используемых для лечения шизофрении.
Тем не менее, данные исследования подтверждают мнение о том, что большинство вариантов, связанных с шизофренией, по-видимому, проявляют свои эффекты через включение и выключение генов, а не через кодирование белков.Исследование обнаружило заметное совпадение функций, связанных с белками, некоторых связанных общих вариантов и редких вариантов, связанных с шизофренией, в других исследованиях. К ним относятся гены, участвующие в коммуникации между нейронами через глутамат, обучение и память, а также механизмы, контролирующие приток кальция в клетки.«Перекрытие убедительно свидетельствует о том, что исследования распространенных и редких вариантов являются скорее взаимодополняющими, чем антагонистическими, и что механистические исследования, основанные на редких генетических вариациях, будут информативными для шизофрении», — говорят исследователи.
Среди наиболее сильных ассоциаций, обнаруженных, как и в предыдущих генетических исследованиях на уровне генома, были вариации в тканях, участвующих в функции иммунной системы. Хотя значение этой связи для процесса болезни остается загадкой, эпидемиологические данные уже давно намекают на возможное участие иммунной системы в шизофрении.Полученные данные подтверждают, что можно разработать оценки профиля риска на основе вариантов, связанных с шизофренией, которые могут быть полезны в исследованиях, но на данный момент они недостаточно чувствительны или недостаточно специфичны для использования в клинических условиях в качестве прогностического теста, говорят исследователи.
Они также отмечают, что связанные вариации, обнаруженные в исследовании, сами по себе не могут быть источником риска шизофрении. Скорее, они могут быть сигналами, указывающими на присутствие болезнетворных вариаций поблизости в хромосомной области.Исследователи продолжают исследования, направленные на выявление конкретных последовательностей и генов, вызывающих риск.
PGC также типизирует гены у сотен тысяч людей по всему миру, чтобы увеличить размер выборки, в надежде обнаружить больше генетических вариаций, связанных с психическими расстройствами. По словам исследователей, успешная интеграция данных нескольких исследований GWAS предполагает, что этот подход, вероятно, можно будет перенести на аналогичные исследования других расстройств.
«Эти результаты подчеркивают, что генетическое программирование воздействует на мозг крошечными, постепенными способами, которые могут увеличить риск развития шизофрении», — сказал Томас Ленер, доктор философии, руководитель исследовательского отдела геномики NIMH. «Они также подтверждают стратегию изучения как общих, так и редких вариаций, чтобы понять это сложное заболевание».