Чтобы лекарства были эффективными, они должны быть доставлены в целости и сохранности в пораженные участки тела. А доставка лекарств, как и их разработка, — чрезвычайно сложная задача. Передовые исследования и разработки, подобные тем, которые проводятся в Окриджской национальной лаборатории Министерства энергетики США, могут помочь решить некоторые проблемы, связанные с доставкой лекарств.Фактически, исследователи ORNL и сотрудники из Государственного университета Уэйна недавно использовали уникальную комбинацию экспериментов и моделирования, чтобы пролить свет на принципы разработки для улучшенной доставки лекарств с РНК, которые являются многообещающими кандидатами для лечения ряда заболеваний, включая рак и другие заболевания. генетические нарушения.
В частности, исследовательская группа обнаружила, что движения модельной системы тРНК (или переносящей РНК) могут быть улучшены при сочетании с наноалмазами или алмазными наночастицами размером примерно от 5 до 10 нанометров.Наноалмазы являются хорошими кандидатами для доставки из-за их сферической формы, биосовместимости и низкой токсичности. А поскольку их поверхности можно легко адаптировать для облегчения прикрепления различных лекарственных молекул, наноалмазы обладают огромным потенциалом для оказания широкого спектра терапевтических услуг.В открытии участвовал источник нейтронов расщепления от ORNL, который обеспечивает самые интенсивные импульсные нейтронные пучки в мире для научных исследований и промышленных разработок, и суперкомпьютер Titan от ORNL, самый мощный в стране для открытой науки — один-два удара для освещения физических свойств. потенциальных лекарств, которые определяют новые принципы разработки для более безопасных и улучшенных платформ доставки.
Сравнивая данные рассеяния нейтронов в SNS с данными моделирования молекулярной динамики на Титане, исследователи подтвердили, что наноалмазы усиливают динамику тРНК в присутствии воды. Это междисциплинарное исследование было опубликовано в Journal of Physical Chemistry B.Лучший из двух миров
Проект начался, когда П. Ганеш из ORNL и Сян-Цян Чу из Государственного университета Уэйна задались вопросом, как водофобные поверхности наночастиц изменяют динамику биомолекул, покрытых водой, и могут ли они в конечном итоге контролировать это. Затем они сформировали команду, в которую вошли Гурприт Дхиндса, Хью О’Нил, Дебсиндху Бхоумик и Юджин Мамонтов из ORNL и Лян Хун из Шанхайского университета Цзяо Тонг в Китае, чтобы наблюдать за движением атомов водорода из модельной системы, тРНК, в воде с использованием SNS BASIS.
Спектрометр обратного рассеяния нейтронов, пучок СНС 2.Гидратация важна для функционирования биомолекул, а нейтроны отлично умеют различать движения молекул гидратной воды и биомолекулы, которую они окружают. Таким образом, измеряя сигналы рассеяния нейтронов атомами, команда смогла различить движение тРНК в воде, что дало ценную информацию о том, как большая молекула расслабляется в различных условиях окружающей среды.
После сравнения результатов для отдельных атомов стало ясно, что наноалмазы оказывают сильное влияние на их сопутствующие молекулы РНК. Результаты были несколько сбивающими с толку, потому что аналогичные эксперименты продемонстрировали, что сопутствующие твердые материалы (такие как наноалмазы) имеют тенденцию ослаблять динамику биомолекул. Однако удивительно, что наноалмазы сделали обратное для тРНК.
«Ученые всегда интересуются био-нано-взаимодействиями», — сказал Чу. «Хотя межфазный слой био-наносистемы имеет очень отличительные свойства, очень трудно изучить эту загадочную зону без рассеяния нейтронов, которая видит только водород».Чтобы реализовать потенциал наноалмазов в доставке биомолекул с использованием тРНК в качестве модели, команда обратилась к Titan, чтобы пролить столь необходимый свет на лежащую в основе физику.«Моделирование молекулярной динамики действительно может рассказать те истории, которые современные экспериментальные достижения, возможно, не в состоянии», — сказал Бховмик из отдела вычислительной науки и инженерии ORNL, который организовал и провел симуляции вместе с Моноджоем Госвами из отдела компьютерных наук и математики лаборатории и Хонгом. Шанхайского университета Цзяо Тонг. «Комбинируя эти две техники, вы можете войти в совершенно новый мир».
Это моделирование показало, что «слабая динамическая неоднородность» молекул РНК в присутствии наноалмазов ответственна за усиленный эффект. Другими словами, реакции между наноалмазами, водой и молекулой РНК образуют слой воды на поверхности наноалмаза, который затем блокирует его и предотвращает прочный контакт РНК с наноалмазом.Поскольку РНК гидрофильна или «любит воду», молекулы на поверхности наноалмаза набухают при избыточной гидратации и ослабляют гетерогенную динамику молекул.
«Вы можете точно настроить эту динамику с помощью химической функционализации на поверхности наноалмаза, что еще больше повысит его эффективность», — сказал Госвами.Полученные данные, вероятно, послужат ориентиром для будущих исследований не только потенциала наноалмазов в доставке лекарств, но и в борьбе с бактериями и лечении вирусных заболеваний.Строительство мостаВ использовании моделирования для подтверждения и понимания экспериментов нет ничего нового.
Но точное имитация крупномасштабных систем часто является проблемой, а отсутствие количественной согласованности между двумя дисциплинами затрудняет сравнение данных и затрудняет поиск ответов для исследователей.Эта неточность и, как следствие, непротиворечивость, в значительной степени обусловлены неопределенностью, окружающей параметры силового поля или критерии взаимодействия между различными частицами. Для многих макромолекул не хватает точных параметров, что часто вынуждает исследователей использовать параметры, которые близко, но не точно, соответствуют эксперименту.Неправильный расчет точности этих параметров может иметь серьезные последствия для интерпретации экспериментальных результатов.
Чтобы гарантировать правильность расчетов, Госвами работал с Хосе Боррегеро и Вики Линч, сотрудниками отдела анализа и визуализации нейтронных данных ORNL и Центра ускоренного моделирования материалов, над разработкой метода оптимизации рабочего процесса, известного как Pegasus. Этот метод сравнивает моделирование молекулярной динамики с данными рассеяния нейтронов и уточняет параметры моделирования, чтобы подтвердить результаты с надлежащей экспериментальной точностью.«Использование рабочего процесса Pegasus для запуска моделирования выборки, пространство параметров силового поля сэкономило время и устранило ошибки ввода», — сказал Линч.
Эти параметры также помогли исследователям лучше охарактеризовать взаимодействия наноалмазов с водой и динамику тРНК в присутствии наноалмазов.Затем исследователи разработали автоматизированную систему, способную оптимизировать параметры в широком спектре систем моделирования и нейтронных экспериментов, что будет иметь большое значение для подобных экспериментов в будущем. Этот новый рабочий процесс также совместим с лабораторной средой вычислений и данных для науки (CADES), которая помогает экспериментаторам анализировать огромные объемы данных.«Пользователи инфраструктуры CADES могут проводить оптимизацию моделирования в среде Bellerophon для анализа материалов, которая находится в активной разработке в ORNL», — сказал Боррегеро.
Среда Bellerophon для анализа материалов (BEAM) — это программная система для непрерывного рабочего процесса, разработанная в ORNL, обеспечивающая удобный удаленный доступ к надежным хранилищам данных и вычислительным возможностям, предлагаемым CADES и Oak Ridge Leadership Computing Facility. , дом Titan, для масштабируемого анализа и моделирования данных.Именно эти внутренние ресурсы делают ORNL мировым лидером в области экспериментов, моделирования и взаимосвязи между ними, а также делают такие открытия возможными.