Вмешательство в работу одного белка, способствующего развитию рака, и его рецептора может превратить этот механизм устойчивости в смертельную, безудержную самоканнибализацию, сообщают исследователи из онкологического центра Андерсона Университета Техаса в журнале Cell Reports.
«Пролактин — мощный фактор роста для многих типов рака, включая рак яичников», — сказал старший автор Анил Суд, М.D., профессор гинекологической онкологии и репродуктивной медицины. «Когда мы блокируем передачу сигналов пролактина, это запускает цепочку последующих событий, которые приводят к гибели клеток в результате аутофагии."
Аутофагия (самопоедание) — это естественная защита клеток от недостатка питательных веществ и других факторов стресса. Он также перерабатывает поврежденные органеллы и белки для нового использования клеткой.
По словам Суда, аутофагия переводит клетку в неактивное спокойное состояние, называемое покоем, что позволяет ей восстанавливаться. Для раковых клеток это способ выжить после лечения.
«Наши результаты дают клиническое обоснование блокирования пролактина и его рецепторов, а также использования продолжительной аутофагии в качестве альтернативной стратегии лечения рака», — сказал Юнфэй Вэнь, доктор философии.D., первый автор исследования и преподаватель гинекологической онкологии.
Резкое снижение веса опухоли у мышей с раком яичников
Пролактин (ПРЛ) — это гормон, ранее участвовавший в развитии и прогрессировании рака яичников, эндометрия и других видов рака.
Когда PRL связывается со своим рецептором клеточной мембраны, PRLR, следует активация сигнальных путей клеток, способствующих развитию рака. По словам Суда, плохое понимание лежащих в основе процессов затрудняет нахождение пути для лечения рака.
Учитывая эти знания, исследователи начали с экспериментов на мышах и вернулись к экспериментам с клеточными линиями, что изменило обычный порядок доклинических исследований рака.
Небольшой вариант нормального пролактина под названием G129R нарушает связь между пролактином и его рецептором. Используя G129R, Суд и его коллеги лечили мышей с двумя разными линиями рака яичников человека, каждая из которых экспрессирует рецептор пролактина. После 28 дней лечения G129R вес опухоли упал на 50 процентов у мышей с любым типом рака яичников. Добавление химиотерапевтического агента на основе таксана паклитаксела, обычно используемого для лечения рака яичников, снизило вес опухоли на 90 процентов.
По словам Суда, более высокие дозы G129R могут привести к еще большему терапевтическому эффекту.
В остальном мыши не теряли вес, не страдали пониженными показателями крови и не проявляли каких-либо других признаков токсичности побочных эффектов от лечения G129R в печени, селезенке или почках.
Трехмерные эксперименты показывают смерть от самоедания
Команда использовала трехмерную культуру раковых сфероидов, где лечение пептидом, имитирующим пролактин, резко уменьшило количество сфероидов.
Лечение также блокировало активацию сигнальных путей JAK2 и STAT, которые, как известно, способствуют развитию рака. Анализ белков в обработанных сфероидах показал повышенное присутствие факторов аутофагии, а геномный анализ выявил повышенную экспрессию ряда генов, участвующих в прогрессировании аутофагии и гибели клеток.
Серия экспериментов с использованием флуоресценции и электронной микроскопии показала, что цитозоль обработанных клеток имел большое количество полостей, вызванных аутофагией, что является признаком гибели клеток, вызванной аутофагией.
Аутофагия работает, заключая целевые белки или органеллы в мембрану, которая затем соединяется с лизосомами, которые растворяют содержимое, оставляя пустые полости или вакуоли.
Добавление ингибитора аутофагии полностью изменило лечебный эффект G129R в трехмерных сферах.
Связь с выживаемостью пациентов с раком яичников
Команда также связала аутофагию, вызванную G129R, с активностью PEA-15, известного ингибитора рака. Анализ образцов опухолей от 32 пациентов с раком яичников показал, что опухоли экспрессируют более высокие уровни рецептора пролактина и более низкие уровни фосфорилированного PEA-15, чем нормальная ткань яичников.
Пациенты с низким уровнем рецептора пролактина и более высоким уровнем PEA-15 имели более длительную общую выживаемость, чем пациенты с высоким PRLR и низким PEA-15.