В исследовании, опубликованном в Интернете в журнале Cell, ученые использовали специально созданное соединение, чтобы нарушить способность белка увеличивать собственное производство и производство других белков, участвующих в росте опухолевых клеток. В результате в лабораторных образцах раковых клеток нейробластомы и у мышей с агрессивной формой нейробластомы произошла гибель раковых клеток и отступление опухолей животных с небольшим или нулевым повреждением нормальных клеток.
Нейробластома — это детский рак, который начинается в эмбриональных нервных клетках и обычно возникает у младенцев и детей младшего возраста.
Исследование было сосредоточено на клеточном белке под названием MYCN, одном из семейства белков, которые известны не только своей стимуляцией роста и пролиферации раковых клеток, но и своей способностью уклоняться от таргетной лекарственной терапии. Как и другие члены семейства MYC, MYCN оказалось очень трудным для целевых агентов, чтобы добраться до них и зацепиться за них, что сделало его для всех намерений и целей "неприступным"."Исследователи надеются, что подход, который они использовали в этом исследовании нейробластомы, может оказаться эффективным против некоторых из многих других видов рака, также характеризующихся избытком белков семейства MYC в опухолевых клетках.
MYCN и его родственники являются «факторами транскрипции», белками, которые связываются с ДНК и влияют на скорость использования генетической информации клеткой — по сути, они служат переключателями яркости / яркости для активности генов. "Недавние исследования показали, что когда факторы транскрипции, такие как MYC, мутированы или избыточны, они могут иметь канцерогенный эффект. Они вызывают глобальный рост экспрессии генов, делая гены во всей клетке более активными ", — говорит ведущий автор нового исследования Эдмонд Чипумуро, доктор философии из Института рака Дана-Фарбер. «Поскольку оказалось, что факторы транскрипции так сложно блокировать с помощью таргетной терапии, мы хотели посмотреть, будет ли эффективен альтернативный подход, нацеленный на эти дефектные механизмы транскрипции."
Хотя нейробластома очень редко встречается у детей старше 10 лет, она, безусловно, является наиболее распространенным раком у младенцев. На его долю приходится около 7 процентов всех онкологических заболеваний у детей и 15 процентов всех случаев смерти от рака у детей.
Тип нейробластомы, изученный исследователями, отличается избытком белка MYCN в опухолевых клетках. Такое «MYCN-усиленное» заболевание составляет около 50 процентов всех случаев агрессивной нейробластомы.
Один из генов, который становится гиперактивным в результате этого процесса, — это сам MYCN, который создает самовоспроизводящуюся петлю, в которой избыток MYCN стимулирует производство большего количества MYCN, что приводит к еще большему избытку и более злокачественному росту.
Факторы транскрипции, такие как MYCN, работают, вызывая определенные белки «кофакторов», чтобы они прикреплялись к определенным участкам ДНК. Сопутствующие факторы работают как миниатюрные отряды бодрости, побуждая к активности близлежащие гены. Когда MYCN амплифицируется, как и во многих раковых клетках, он выполняет свою работу без разбора: слишком много ген-активирующих белков скапливается на многих длинных участках ДНК.
Эти участки известны как «суперинхансеры», потому что они повышают активность соседних генов.
Одним из многих белков, используемых в сборке суперэнхансера, является CDK7. Это белок, который исследователи стремились заблокировать в текущем исследовании.
Биологи-химики под руководством Натанаэля Грея из Даны-Фарбер, доктора философии, разработали и изготовили на заказ соединение под названием THZ1, которое образует особенно прочную связь с CDK7, делая белок практически нефункциональным.
Когда исследователи обработали лабораторные образцы MYCN-амплифицированных клеток нейробластомы THZ1, опухолевые клетки погибли, но нормальные клетки не пострадали. Когда они использовали средство для лечения мышей с этим типом нейробластомы, опухоли заметно уменьшились, без каких-либо отрицательных побочных эффектов для животных.
«Поскольку нормальные клетки не приобретают супер-энхансеры на этих главных регуляторах, агент оказал сильное влияние на ткань нейробластомы, но не на нормальную ткань», — говорит старший автор исследования Рани Джордж, доктор медицинских наук, Дана-Фарбер / Бостон Детский. «Мы показали, что можно подавить сам MYCN, а также эффекты амплификации MYCN."
В настоящее время ведется работа по разработке THZ1 в лекарство, которое может быть протестировано на людях.