Небольшой белок убиквитин регулирует множество физиологических и патофизиологических процессов в организме человека. Он буквально оправдывает свое название, будучи повсеместным, как с точки зрения его изобилия, так и с точки зрения его далеко идущего регулирующего воздействия. То, как убиквитин выполняет свои разнообразные функции, интенсивно изучается во всем мире.
Ответы на этот вопрос необходимы для эффективного использования убиквитиновой системы в терапевтических целях. Исследователи из Вюрцбурга сделали важный шаг к этой цели.
Их результаты раскрывают новые способы регуляции убиквитинлигазы.Ферменты, определяющие судьбу белка«Убиквитинлигазы — это ферменты, которые украшают клеточные целевые белки убиквитином и, таким образом, определяют судьбу этих целевых белков», — говорит доктор Соня Лоренц, старший автор исследования. Убиквитин может действовать как «молекулярный почтовый индекс», который может направлять белки-мишени в определенные места в клетке, заставлять их выполнять определенные функции, переносить молекулярные сигналы, интегрироваться в большие комплексы или даже разрушаться.
Соня Лоренц возглавляет исследовательскую группу в Центре экспериментальной биомедицины им. Рудольфа Вирхова при Вюрцбургском университете. Ее команда и коллеги изучают конкретную убиквитинлигазу, HUWE1, которой приписывают ключевую роль в образовании опухолей и которую считают многообещающей, но еще не использованной терапевтической мишенью для лечения рака. Их новые результаты о молекулярном механизме HUWE1 опубликованы в журнале eLife.
Разделяй и властвуй: разрушаем белкового гигантаHUWE1, состоящий из почти 4400 аминокислот, представляет собой чрезвычайно крупный белок. Его трехмерная структура по большей части неизвестна. «Огромный размер HUWE1 и его гибкость представляют серьезную проблему для структурных биологов», — говорит Соня Лоренц. Чтобы разобраться в проблеме белкового гиганта, ее исследовательская группа следовала древнеримскому принципу «разделяй и властвуй — разделяй и властвуй» и первоначально определила атомную структуру части HUWE1 с помощью рентгеновской кристаллографии.
Эта структура раскрывает новую и интригующую особенность HUWE1: две молекулы HUWE1 могут объединяться в пары, образуя комплекс, известный как «димер», тем самым прекращая свою ферментативную активность.Дисбаланс с последствиями
Как клетка предотвращает образование димеров HUWE1, когда фермент должен быть активным? Исследователи из Вюрцбурга также дают ответ на этот вопрос: HUWE1 существует в виде точно настроенного баланса неактивных димеров и отдельных активных молекул. «Различные клеточные факторы могут регулировать этот баланс», — говорит Соня Лоренц.
Белок-супрессор опухолей p14ARF является одним из таких факторов. Он подавляет HUWE1, но часто теряется в раковых клетках.
Новое исследование дает первое механистическое объяснение того, как p14ARF ингибирует HUWE1. «Влияние p14ARF на структуру и активность HUWE1 чрезвычайно захватывающе», — говорит Соня Лоренц. «Они открывают ряд возможностей для манипулирования деятельностью HUWE1, за которыми мы следим».