Токсин вырабатывается звездчатыми клетками, называемыми астроцитами, и убивает близлежащие мотонейроны. При БАС смерть мотонейронов приводит к потере контроля над мышцами, необходимыми для движения, дыхания и глотания. Паралич и смерть обычно наступают в течение 3 лет после появления первых симптомов.Отчет следует за предыдущим исследованием, в котором были обнаружены аналогичные результаты у мышей с редкой генетической формой заболевания, а также в отдельном исследовании другой группы, в которой использовались астроциты, полученные из клеток-предшественников нервных клеток пациента.
Текущее исследование показывает, что токсины также присутствуют в астроцитах, взятых непосредственно у пациентов с БАС.«Я думаю, что это, вероятно, лучшее доказательство, которое мы можем получить о том, что то, что мы видим на мышиных моделях болезни, также происходит и у людей», — сказал старший автор исследования Серж Прзедборски, доктор медицинских наук, профессор кафедры Пейджа и Уильяма Блэка. Неврология (патология и клеточная биология), заместитель председателя по исследованиям в отделении неврологии и содиректор Колумбийского центра моторных нейронов.Результаты также важны, потому что они применимы к наиболее распространенной форме БАС, которая поражает около 90 процентов пациентов.
Ученые не знают, почему у этих пациентов развивается БАС; остальные 10 процентов пациентов несут один из 27 генов, вызывающих заболевание.«Теперь, когда мы знаем, что токсин является обычным для большинства пациентов, это дает нам стимул отследить этот фактор и узнать, как он убивает двигательные нейроны», — сказал доктор Предборски. «Его идентификация может открыть новые способы замедлить или остановить разрушение мотонейронов».В исследовании доктор Прзедборски и соавторы исследования Дайан Ре, доктор философии, и Вирджиния Ле Верш, доктор философии, младшие ученые-исследователи удалили астроциты из головного и спинного мозга шести пациентов с БАС вскоре после смерти и поместили клетки в чашки Петри. рядом со здоровыми мотонейронами. Поскольку двигательные нейроны невозможно удалить у людей, они были созданы из человеческих эмбриональных стволовых клеток в Лаборатории исследования стволовых клеток Project A.L.S. / Дженифер Эстесс, также в CUMC.
В течение двух недель многие мотонейроны сжались, а их клеточные мембраны распались; примерно половина мотонейронов в блюде погибла. Астроциты, удаленные у людей, умерших от других причин, кроме БАС, не оказали влияния на двигательные нейроны.
Также не были взяты другие типы клеток у пациентов с БАС.Исследователи подтвердили, что причиной смерти мотонейронов был токсин, выпущенный в окружающую среду при погружении здоровых мотонейронов в культуральную среду астроцитов. Наличие среды, даже без астроцитов, убивало мотонейроны.Как токсин вызывает смерть моторных нейронов
Исследователи еще не идентифицировали токсин, выделяемый астроцитами. Но они обнаружили природу процесса гибели нейронов, вызванного токсином. Токсин запускает биохимический каскад в двигательных нейронах, который, по сути, заставляет их подвергаться контролируемому клеточному взрыву.
Доктора Прзедборски, Ре и Ле Верш обнаружили, что они могут предотвратить гибель моторных нейронов, вызванную астроцитами, путем ингибирования одного из ключевых компонентов этого молекулярного каскада.Эти данные могут помочь предотвратить гибель двигательных нейронов у пациентов и потенциально продлить жизнь. Но терапевтический потенциал такого торможения далеко не ясен. «Например, мы не знаем, оставит ли это пациентов живые, но дисфункциональные нейроны», — сказал доктор Предборски.
В настоящее время исследователи проверяют идею ингибирования на животных моделях БАС.Новая модель БАС на человеческих клетках ускорит идентификацию потенциальных методов леченияРазработка новых методов лечения БАС не оправдала надежд: более 30 клинических испытаний закончились без новых методов лечения с момента одобрения FDA в 1995 году рилузола.Отсутствие прогресса может быть частично связано с тем, что модели на животных, используемые для изучения БАС, не полностью воссоздают болезнь человека.
Новая полностью человеческая клеточная модель БАС, созданная для текущего исследования, может улучшить способность ученых определять полезные мишени для лекарств, особенно для наиболее распространенной формы заболевания.«Несмотря на то, что существует множество нейродегенеративных расстройств, лишь для некоторых из них у нас есть доступ к упрощенной модели, которая имеет отношение к заболеванию и, следовательно, может потенциально использоваться для высокопроизводительного скрининга лекарств. Таким образом, эта модель является совершенно особенной», — д-р Прзедборски сказал. «Здесь у нас есть фенотип спонтанного заболевания, вызванный соответствующей тканью, вызывающей заболевание человека.
Это одна важная вещь. Другая важная вещь заключается в том, что эта модель полностью основана на человеческих элементах. Это, вероятно, самая близкая и наиболее естественная модель человеческого БАС. что мы можем получить в блюде ".