Примечательно, что для такой хорошо известной системы управления новый отчет, объединяющий математику с экспериментами по регуляции генов, демонстрирует новую роль отрицательной обратной связи: она действует как амортизатор, смягчающий ущерб от мутаций. В результате гены с отрицательной саморегулирующей обратной связью более свободны для мутации, что может стать источником эволюции.Работа опубликована в Physical Review Letters, ведущем физическом журнале. «Это исследование фиксирует процесс, с помощью которого некоторые мутации могут способствовать долгосрочной адаптации организма, одновременно снижая риск его непосредственной приспособленности. Приятно видеть, как математика и биология объединяются, чтобы предложить новый механизм, имеющий отношение к эволюции», — говорит Каллен.
Председатель и профессор Оливье Лихтарж, в лаборатории которого проводилась работа, в сотрудничестве с доцентом Кристофом Херманом, коллегами по молекулярной генетике и генетике человека в Медицинском колледже Бейлора в Хьюстоне.Ведущие авторы исследования д-р. Дэвид Марчиано и Рональд Луа, также из Baylor, продолжили свое предыдущее и неожиданное наблюдение мутационной толерантности в бактериальном гене LexA (Cell Reports, 2014). Здесь Lua сначала построил набор уравнений, которые предсказывали поведение отрицательной регуляторной обратной связи, а затем Марчиано сравнил свои прогнозы с экспериментальными результатами, поскольку каждый из его компонентов был последовательно изменен.
При моделировании они обнаружили, что мутационная толерантность и чувствительность к обратной связи в значительной степени взаимосвязаны. Цепь гена, которая сильно реагирует на нарушения, поддерживает функцию мутировавшего белкового продукта лучше, чем менее отзывчивая генная цепь. Это было проверено на нескольких биологических цепях генов в E. coli, в какой-то момент была разработана такая, которая поддерживала функцию, несмотря на обычно подавляющее большинство генных мутаций.«Это особенно важно, — отметил Марчиано, — потому что мутации обеспечивают наследственные вариации, на которые действует естественный отбор.
Это предполагает, что способность генных сетей изменять мутационный ландшафт белка может существенно влиять на ход эволюции».Новая роль петель отрицательной обратной связи также может быть применена в области биологии рака. В развитие рака вовлечено множество белков, таких как р53, экспрессия которого регулируется петлями отрицательной обратной связи. «Дефекты в механизмах отрицательной обратной связи могут усиливать сигналы, способствующие онкогенезу», — сказал Марчиано. «Нарушение петли отрицательной обратной связи p53 приводит к тому, что раковые клетки становятся чрезвычайно чувствительными к радиации.
В настоящее время проводятся многочисленные клинические испытания, направленные на нацеливание на p53 или его петлю обратной связи».