Повреждение, дегенерация или потеря нейронов в области мозга, которая контролирует координацию мышц (мозжечок), приводит к атаксии. Симптомы включают потерю произвольной координации движений мышц и появление аномалии походки, потерю равновесия и проблемы с речью.
Мозжечковая атаксия — это прогрессирующее дегенеративное заболевание, которое возникает у взрослых либо спорадически, либо может передаваться по наследству от родителей. К сожалению, подавляющее большинство случаев мозжечковой атаксии носит спорадический характер, а причинный механизм развития атаксии остается в значительной степени неизвестным, что в конечном итоге препятствует разработке терапии и отрицательно влияет на качество жизни пациента.
Однако как спорадические, так и наследственные случаи мозжечковой атаксии демонстрируют общие патофизиологические характеристики, такие как специфическая дегенерация основных нейронов мозжечка; клетки Пуркинье. Таким образом, команда Смиты Саксены из Института клеточной биологии Университета Берна поставила перед собой задачу понять потенциальный механизм, участвующий в развитии атаксии и дегенерации клеток Пуркинье при спиноцеребеллярной атаксии 1 типа (SCA1), редкой, неизлечимой болезни. наследственное нейродегенеративное заболевание, которое можно моделировать на мышах.
Вместе с первым автором Селин Рюгсеггер был проведен скрининг клеток Пуркинье на основе белков для выявления изменений, которые происходят в этих нейронах во время появления атаксии. Команда обнаружила широко распространенные изменения в белках, которые функционируют в синапсе, и определила, что синаптический белок Homer-3, который в основном присутствует в синапсах клеток Пуркинье, подлежит восстановлению. Кроме того, они обнаружили, что уменьшение Homer-3 было связано с изменением важного сигнального пути; mTORC1. Этот сигнальный путь отвечал за регулирование экспрессии синаптических белков, таких как Homer-3.
Саксена и ее команда открыли клеточный механизм в мозжечке мышей SCA1, который специфически нацелен на дегенерацию клеток Пуркинье, и результаты представляют собой многообещающую будущую терапевтическую мишень. Исследование опубликовано в научном журнале «Нейрон»."
Команда исследовала, почему передача сигналов mTORC1 была изменена в клетках Пуркинье мозжечка, а не в других областях мозга. Измеряя состояние активации клеток Пуркинье, они обнаружили, что нарушение передачи сигналов mTORC1 было связано с дефектами нейронных цепей, связанных с клетками Пуркинье, в основном с участием лазящих волокон. «В этом контексте идентификация изменений, связанных со схемой, которые играют важную роль в определении патологических изменений в клетках Пуркинье, важна для понимания того, как работает механизм заболевания и нацелен на уязвимые компоненты в определенных нейронах; в данном случае клетки Пуркинье», — говорит Саксена.
Восстановление экспрессии Homer-3 может облегчить симптомы и отсрочить патологию
После того, как Гомер-3 был идентифицирован как редуцируемый на ранней стадии развития болезни, Селин Рюгсеггер и Саксена попытались установить его причинную роль в развитии болезни.
Используя подход генной терапии, они восстановили экспрессию Homer-3 в клетках Пуркинье мышей SCA1. Это замедлило развитие атаксии, облегчило симптомы, связанные с потерей координации движений и баланса, и восстановило функциональность клеток Пуркинье.
«Интересно, что в течение некоторого времени было известно, что изменения в передаче сигналов mTORC1 в мозжечке во время развития связаны с аутичным поведением и интеллектуальным расстройством», — сказала Саксена. «В нашем исследовании новое открытие заключается в том, что аналогичные сигнальные пути также могут быть задействованы в дегенеративных расстройствах, связанных с мозжечком, у взрослых, таких как SCA1. Это важный шаг вперед в понимании процесса, связанного с нарушениями развития и дегенеративными нарушениями, и позволяет определить потенциально новую терапевтическую цель на будущее."