«Большинство химиотерапевтических средств против рака действуют путем ингибирования репликации ДНК», — сказал Виндигни. «Лекарства нацелены на поражение высокопролиферирующих раковых клеток, а не нормальных клеток, но, к сожалению, многие из них также токсичны для нормальных клеток."
Клетки, как здоровые, так и раковые, воспроизводятся путем репликации своей ДНК. Противораковые препараты, такие как ингибиторы топоизомеразы I (TOP1), действуют, нарушая репликацию ДНК в раковых клетках.
По мере того как нити ДНК клетки в форме двойной спирали разделяются и начинают копировать сами себя, длинные нити сворачиваются, как веревка, которую слишком много раз перекручивали. Катушки должны быть освобождены, иначе репликация не может продолжаться.
Топоизомераза — это фермент, который временно перерезает веревку ДНК, позволяет ей раскручиваться и снова соединяет ее. Если заблокировать этот процесс ингибитором TOP1, веревка останется узловатой и дупликация клеток прекратится.
Однако понимание ученых того, как действуют ингибиторы TOP1, было неполным.
Рабочая теория заключалась в том, что ингибиторы TOP1 оставляют разрыв на одной из цепей ДНК, подавляя способность топоизомеразы запечатывать разорванную ДНК. Когда механизм репликации сталкивается с этим зазором, происходит двойной разрыв цепи, который останавливает процесс репликации. Двухцепочечные разрывы — наихудший вид повреждений ДНК, потому что обе цепи повреждены и требуют исправления сложного пути репарации ДНК.
Однако в своих недавних открытиях Виндигни и его команда обнаружили, что клетки намного «умнее», чем они изначально казались.
У раковых клеток есть стратегия борьбы с этим сценарием, оправдывая свою лукавую репутацию. Когда ингибирование TOP1 вызывает «стресс репликации» в виде разрыва в ДНК, механизм репликации приостанавливается и меняет свой ход вместо столкновения с повреждением ДНК, вызванным TOP1.
Этот механизм «реверсирования репликационной вилки» дает время для восстановления повреждения, так что репликация может продолжаться снова, предотвращая ожидаемый двойной разрыв цепи.
Фактически, прядь не только останавливается, когда достигает зарубки, но и заранее обнаруживает проблему, приближаясь к ней.
Репликационная структура не работает вслепую, но имеет заблаговременное уведомление о травме, что дает ей время остановиться и восстановить повреждение, прежде чем оно изменит курс и снова переключится на переднюю передачу.
"Это важно, потому что это первое свидетельство того, что механизм репликации ДНК раковых клеток может реагировать на лечение лекарствами через разворот вилки.
Теперь мы также раскрыли механизм перезапуска вилок репликации."
Команда Виндини также обнаружила, что два важных клеточных белка, PARP и RECQ1, контролируют механизм разворота вилки.
В частности, RECQ1, который является ферментом, который играет ключевую роль в поддержании стабильности генома, по-видимому, отвечает за перезапуск вилок обратной репликации после того, как повреждение, вызванное TOP1, было репарировано. Перевернутые вилки нельзя перезапустить без помощи RECQ1, что позволяет предположить, что это может быть многообещающей мишенью для лекарственной терапии.
Как только они подорвут процесс разворота репликационной вилки, исследователи могут вернуться к подходу поощрения «фатального» двухцепочечного разрыва раковых клеток путем комбинирования ингибиторов TOP1 с новыми ингибиторами белков, которые контролируют процесс разворота репликационной вилки и перезапуска. Кроме того, индуцирование реверсирования вилки репликации обработкой ингибитором TOP1 и препятствование перезапуску вилки обратной репликации путем ингибирования RECQ1 также должно останавливать репликацию ДНК, что позволяет врачам использовать более низкие дозы ингибитора TOP1, что, в свою очередь, будет означать меньшее количество побочных эффектов.
Что дальше? Следующий шаг исследователей — определить, работает ли этот механизм не только в отношении ингибиторов TOP1, но также и с другими противораковыми препаратами, открытие, которое еще больше расширит значимость этой статьи.
Другим важным шагом будет поиск других факторов, которые контролируют процесс разворота репликационной вилки, результаты, которые предоставят дополнительные возможности для нарушения этого процесса.
«Препараты ТОП1 широко используются в клинике при многих видах рака.
Однако они также очень токсичны », — сказал Виндигни. «Мы обнаружили механизм, который использует репликационный аппарат раковых клеток, чтобы реагировать на лечение этими препаратами. Мы также обнаружили факторы, контролирующие этот механизм.
«Мы надеемся объединить новые ингибиторы RECQ1 с существующими лекарствами, чтобы создать более эффективные и специфические методы лечения с меньшим количеством токсических побочных эффектов."
Это исследование финансировалось исследовательским фондом президента Университета Сент-Луиса, Онкологическим центром Университета Сент-Луиса, Национальными институтами здравоохранения, Итальянской ассоциацией по рисованию и грантами, а также грантами Швейцарского национального научного фонда.
УЙТИ: • Противораковые препараты, такие как ингибиторы топоизомеразы I (TOP1), действуют, нарушая репликацию ДНК
• Исследовательская группа Виндигни нашла первое свидетельство того, что механизм репликации ДНК раковых клеток может реагировать на лечение лекарствами с помощью процесса восстановления, называемого разворотом вилки, включая механизм перезапуска вилок репликации.
• Команда описала механизм разворота форка и факторы, которые его контролируют, PARP и RECQ1.
• Исследователи надеются объединить новые ингибиторы RECQ1 с существующими лекарствами для создания более эффективных и специфических методов лечения с меньшим количеством токсических побочных эффектов.
Медицинский факультет Университета Сент-Луиса, основанный в 1836 году, удостоен первой медицинской степени к западу от реки Миссисипи. Школа обучает врачей и ученых-биомедиков, проводит медицинские исследования и оказывает медицинскую помощь на местном, национальном и международном уровнях.
Исследования в школе направлены на поиск новых лекарств и методов лечения в пяти ключевых областях: рак, заболевание печени, болезнь сердца / легких, старение и болезни мозга, а также инфекционные заболевания.