Исследование, опубликованное в журнале Nature Communications, предоставляет доказательства того, как именно эти клетки меланомы помогают опухолям сопротивляться лекарствам, предназначенным для блокирования образования кровеносных сосудов.«Долгое время надежда заключалась в том, что антиангиогенная терапия лишит опухоли питательных веществ, необходимых для их процветания, но эти лекарства не сработали так хорошо, как мы все надеялись», — сказал Эндрю С. Дадли, доктор философии, ассистент. профессор кафедры клеточной биологии и физиологии, член Универсального онкологического центра UNC Lineberger и старший автор статьи. «Вероятно, есть несколько причин, по которым эти препараты не были эффективными; наши исследования показывают, что эти ранее не охарактеризованные клетки могут быть одной из причин».Большинство препаратов, разработанных для разрушения кровеносных сосудов опухоли, нацелены на белок, называемый фактором роста эндотелия сосудов, или VEGF, который является частью основного сигнального пути в доброкачественных эндотелиальных клетках, которые обычно выстилают кровеносные сосуды в опухолях. Но другие исследования показали, что опухоли способны противостоять антиангиогенной терапии — особенно той, которая нацелена на VEGF — посредством множества сложных механизмов.
В одной серии экспериментов Дадли и аспирант Джеймс Данливи использовали известный антиангиогенный препарат, который блокирует VEGF, и обнаружили, что эта новая субпопуляция клеток меланомы более распространена в устойчивых к лекарствам опухолях на моделях опухолей мышей. Более того, опухоли, полностью состоящие из этой новой субпопуляции на моделях мышей, вообще не реагировали на терапию против VEGF.Это исследование дополнительно проясняет сложную природу опухолей человека, которые не состоят исключительно из одного и того же типа раковых клеток, но вместо этого представляют собой смешанную популяцию разных типов клеток с разными функциями.Чтобы сделать эти открытия, Данливи сначала выделил то, что он считал доброкачественными эндотелиальными клетками, из опухолей меланомы.
Затем он провел генетический анализ, чтобы выявить, что эти клетки не экспрессируют большинство хорошо известных биомаркеров, общих для эндотелиальных клеток. Например, клетки не экспрессировали рецепторы VEGF. Это могло объяснить, почему терапия против VEGF была неэффективной при блокировании роста опухоли.«Эти клетки очень отличались от нормальных эндотелиальных клеток в культурах», — сказал Дадли, который также является членом Института сердца имени Макаллистера. «Мы не знали, что это за клетки.
Какое-то время мы как бы ломали голову, пока Джим не провел в течение года больше экспериментов, чтобы обнаружить, что эти клетки имеют несколько маркеров, похожих на клетки меланомы». Дальнейший анализ показал, что эти клетки на самом деле были новым типом клеток меланомы, которые экспрессировали определенный белок, называемый PECAM1, который очень важен для функции эндотелиальных клеток.PECAM1 — это молекула адгезии.
Ученые знали, что эндотелиальные клетки используют его для слипания и образования кровеносных сосудов. Когда команда Дадли изучила кровеносные сосуды в опухолях, состоящих из PECAM1-положительных опухолей, они обнаружили клетки меланомы рядом с доброкачественными эндотелиальными клетками внутри сосудов. «Мы не думаем, что эти новые клетки меланомы просто пассивно заполняют промежутки между эндотелиальными клетками в сосудистой сети опухоли», — сказал Дадли. «То, как они образуют каналы, заполненные кровью, похоже, является активным процессом, в котором участвует PECAM1».Затем Дадли и Данливи объединились с другими учеными, в том числе с Полом Дэйтоном из UNC, доктором философии, профессором кафедры биомедицинской инженерии, членом Универсального онкологического центра UNC Lineberger и соавтором статьи Nature Communications. Лаборатория Дейтона провела ультразвуковые исследования, показавшие, что кровеносные сосуды опухоли, положительной по PECAM1, у мышей имели в два раза большую плотность сосудов, чем сосуды с отрицательной реакцией на PECAM1.
А объем крови в PECAM1-положительных кровеносных сосудах был в 4 ½ раза больше, чем в PECAM1-отрицательных сосудах. Это показало исследователям, что эти недавно обнаруженные PECAM1-положительные клетки меланомы оказали реальное влияние на функцию кровеносных сосудов опухоли.Данливи добавил: «Мы думаем, что эти клетки помогают опухолевым клеткам особым образом взаимодействовать с настоящими эндотелиальными клетками».
И это взаимодействие — плюс отсутствие реакции на VEGF — может помочь кровеносным сосудам и кровеносным каналам противостоять терапии, направленной на их разрушение.Данливи и Дадли сказали, что это открытие, вероятно, является лишь частью того, как некоторым опухолям удается обходить методы лечения, направленные на поражение их кровеносных сосудов.
«Антиангиогенная терапия обычно используется в сочетании с другим лекарством», — сказал Данливи. «Возможно, нам потребуется разработать комбинацию антиангиогенных препаратов, чтобы атаковать эндотелиальные клетки, которые образуют кровеносные сосуды, и опухолевые клетки, которые могут образовывать заполненные кровью каналы в опухолях».