«Это первое опубликованное свидетельство того, что блокирование RIPK2 может быть эффективным при воспалительных заболеваниях», — сказал старший автор исследования Дерек Эбботт, доктор медицинских наук, доцент кафедры патологии Медицинского факультета Университета Кейс Вестерн Резерв. «Наши данные являются убедительным основанием для дальнейшей разработки и оптимизации лекарственных средств и средств диагностики, нацеленных на RIPK2».Помимо Эбботта и его коллег из медицинской школы, в исследовательскую группу вошли представители Oncodesign, компании, занимающейся биотехнологией терапевтических молекул, из Дижона, Франция; Janssen Research Девелопмент, фармацевтическая компания из Нью-Джерси, и Asclepia Outsourcing Solutions, бельгийская медицинская химическая компания.Обычная функция RIPK2 — посылать клеткам предупреждающие сигналы о бактериальной инфекции, что, в свою очередь, побуждает организм мобилизовать лейкоциты. Белые кровяные тельца идентифицируют и окружают болезнетворные микроорганизмы, которые вызывают скопление крови в этом регионе.
Именно это скопление крови приводит к появлению красных и опухших участков, характерных для воспаления. Когда этот процесс идет наперекосяк, воспаление резко усиливается и происходит разрушение тканей. RIPK2 работает вместе с белками NOD1 и NOD2 (нуклеотид-связывающий домен олигомеризации), контролируя реакции иммунной системы, которые приводят к этому процессу воспаления.В этом исследовательском проекте исследователи применили ультрасовременное генетическое секвенирование, чтобы изучить уникальный набор генов, управляемых конкретно белками NOD2.
В конечном итоге они остановились на трех специфических генах воспаления, управляемых NOD2 (SLC26a, MARCKSL1 и RASGRP1), которые помогли исследователям найти наиболее эффективные соединения.Компания Oncodesign провела поиск в своей библиотеке из 4000 соединений, нацеленных на киназы, и после исчерпывающего исследования сузила выбор до 13.
Затем исследователи протестировали 13 соединений на клетках мыши и человека и обнаружили, что два соединения, OD36 и OD38, были наиболее эффективными в блокировании RIPK2. .«Основываясь на конструкции OD36 и OD38, мы разработали соединения пятого поколения Oncodesign, которые даже более эффективны, чем OD36 и OD38 первого поколения», — сказал Эбботт. «Наш следующий шаг — поиск более крупной фармацевтической компании, которая сможет продвинуть эти соединения на Фазу 1 клинических испытаний на людях».