Самый распространенный тип диабета, тип 2, характеризуется инсулинорезистентностью и высоким уровнем глюкозы в крови. Многим пациентам назначают метформин, противодиабетический препарат, который, как известно, снижает выработку глюкозы в печени и увеличивает ее усвоение мышцами.
Метформин также оказывает положительное влияние на другие заболевания, такие как синдром поликистозных яичников, нервные расстройства и некоторые виды рака. Эти разносторонние эффекты предполагают, что метформин может воздействовать на несколько молекул, хотя детали его мишеней остаются неясными.
Исследовательская группа под руководством Университета Нагоя определила новую потенциальную мишень, белок, который опосредует обмен ионов натрия и водорода, используя модель нематоды Caenorhabditis elegans. Об исследовании было опубликовано в Журнале биологической химии.
Это последнее исследование показало, что метформин снижает продолжительность жизни L1, реакцию выживания на голодание на первой личиночной стадии у C. elegans. Генетический скрининг выявил мутантного червя, устойчивого к действию метформина. Мутация была сопоставлена с эндосомным белком-обменником натрия / водорода NHX-5, что позволяет предположить, что он может быть использован в качестве потенциальной мишени.
Плодовая муха Drosophila — еще один модельный организм, который обычно используют исследователи, и ранее было показано, что лечение метформином сокращает продолжительность жизни мух.
В этом исследовании исследователи протестировали мутантных мух, лишенных NHE3, который является гомологичным белком (имеющим историю эволюции) с NHX-5 у дрозофилы. Они показали, что мухи с мутантом NHE3 полностью устойчивы к метформину. Этот результат предполагает, что NHE также является мишенью для метформина у мух и что NHE может быть консервативной мишенью для метформина у других видов.
NHX-5 экспрессируется во многих частях C. elegans, включая кишечник и нейроны.
В клетке он существует в мембранах клеточных компонентов, известных как эндосомы. Эндосомы транспортируют молекулы, такие как белки, по пути, который позволяет отсортированным белкам секретироваться, рециклироваться или разлагаться.
Лечение C. elegans с метформином, как было показано, предотвращает образование связанных клеточных компонентов, известных как аутофагосомы, которые представляют собой структуры, разрушающие клеточный материал, особенно в периоды голодания, как средство получения энергии.
Метформин также снижает скорость потребления кислорода C. elegans, намекая, что он может подавлять функцию митохондрий (генераторов клеточной метаболической энергии), как это наблюдается у млекопитающих. «Эти данные свидетельствуют о том, что метформин нацелен на NHX-5, чтобы нарушить аутофагию и связанные с ней субклеточные процессы во время голодания L1 в C. elegans, так что меньше энергии доступно ", — говорит автор-корреспондент Ён-Джай Ю. «Это в конечном итоге снижает продолжительность жизни L1 и поддерживает связь между митохондриями и эндоцитарным циклом, который контролируется NHX-5."
Эта работа предлагает новое понимание молекулярного механизма действия метформина, что может помочь в разработке новых методов лечения диабета.