Если ребенок рождается с миотубулярной миопатией, наиболее тяжелой формой центроядерной миопатии (также называемой XLCNM), он едва ли может самостоятельно дышать. Мышцы атрофированы, новорожденный безвольно лежит на руках у матери и слишком слаб, чтобы его можно было кормить. Младенцы с этим редким мышечным заболеванием могут не дожить до первых месяцев своей жизни.
Группа Фолькера Хауке из Leibniz-Institut fur Molekulare Pharmakologie в Берлине (FMP) в сотрудничестве с лабораториями Джоселин Ляпорт из Institut Genetique Biologie Moleculaire Cellulaire (IGBMC) в Страсбурге и Карстена Шульца из Европейской лаборатории молекулярной биологии (EMBL). ) в Гейдельберге исследовал на молекулярном уровне, что не так с этим заболеванием, и теперь натолкнулся на общий организационный принцип в клетках.До сих пор было известно, что это наследственное заболевание связано с дефектом гена MTM1, в результате которого мышечные волокна не функционируют нормально. Ген кодирует фермент, который специализируется на отщеплении фосфатных групп от головок определенных мембранных липидов, называемых фосфоинозитидфосфатами (PIP), но как это приводит к заболеванию, было неизвестно. PIP используются клеткой для маркировки своих отсеков и регулирования транспорта веществ. «Ячейка — это очень динамичная система, которую можно представить как мегаполис, в котором люди перемещаются туда и обратно», — объясняет Фолькер Хаукке. «В зависимости от случая люди меняют одежду — если вы наденете фрак, в какой-то степени вы приобретете другую личность, чем если бы вы пришли в джинсах и толстовке, и вас не пустят в оперу. в пижаме.
Подобным образом компартменты и транспортные везикулы внутри клеток постоянно размещают различные PIP и, таким образом, меняют свою идентичность ». Каждый PIP состоит из жирорастворимого хвоста, закрепленного в мембранах клеточных компартментов, и водорастворимая головка, выступающая из мембраны. Голова может быть загружена фосфатами на разных участках, фосфатные группы отделяются ферментами и прикрепляются к другим участкам.
Это минимальное изменение, которое происходит мгновенно, но оно безошибочно считывается ячейкой. Таким образом, например, если фосфатная группа помечает определенное положение, ясно, что транспортный контейнер предполагается транспортировать внутрь клетки; если фосфатная метка отличается, она мигрирует к внешней клеточной мембране, стыкуется там и выгружает свой груз наружу.Этот вид транспорта останавливается у пациентов с XLCNM, как могла быть продемонстрирована Катариной Кетель из группы Haucke с помощью сложных экспериментов и изображений с высоким разрешением изнутри клетки.
Причиной заболевания является дефект MTM1, фермента, который удаляет фосфатные группы из PIP и работает только во взаимодействии с другим ферментом, который прикрепляет фосфатную группу к другому участку на голове. Это проясняет, как направляются динамические процессы в клетках, и показывает, как изучение редкого генетического заболевания может обнаружить важный молекулярный механизм, позволяющий нашим клеткам функционировать должным образом. «В здоровых клетках фосфатные группы никогда не удаляются случайным образом из PIP, потому что тогда клеточный отсек внезапно останется полностью без идентификации — это будет эквивалентно потере памяти. Отсек больше не будет знать, откуда он и откуда он должен уйти », — объясняет Фолькер Хауке. «Добавив синтетические PIP с определенным кодом, мы смогли изменить транспортировку контейнеров, продемонстрировав, что преобразование идентичности PIP действительно является проблемой в клетках пациентов XLCNM», — добавляет Карстен Шульц.«У пациентов с XLCNM некоторые из транспортных контейнеров, которые изначально должны были транспортировать белки на поверхность клетки, застревают внутри клетки, потому что фосфатная группа не может быть удалена из определенного PIP», — говорит Джоселин Лапорт, эксперт по XLCNM и участник изучение. «В мышцах это может означать, что белки, необходимые для их образования, целостности и функции, не попадают в нужное место в клетке».
В своих экспериментах на культуре клеток исследователи FMP смогли перезапустить транспорт с определенным активным веществом. Это могло бы стать отправной точкой для разработки лекарств для лечения этого тяжелого и неизлечимого в настоящее время наследственного заболевания.