Исследование, опубликованное 3 октября в журнале Cancer Research, предоставляет новую информацию о раковых заболеваниях, вызванных KRAS, и предлагает потенциальную терапевтическую цель для их искоренения.«В течение десятилетий исследователи пытались напрямую подавить активность KRAS, но в белке нет четко определенных связывающих карманов, на которые мы могли бы воздействовать с помощью низкомолекулярных препаратов», — сказал старший автор Тарик Рана, доктор философии, профессор педиатрии в Калифорнийском университете в Сан-Диего.
Школа медицины и онкологический центр Мура. «Вместо того, чтобы пытаться сдерживать сам KRAS, мы применили подход к поиску других молекул, которые при ингибировании являются смертельными для клеток только тогда, когда KRAS также мутирует».Для этого Рана и его команда использовали микроРНК, небольшие кусочки генетического материала, похожие на ДНК. МикроРНК не кодируют белки. Вместо этого микроРНК связывают информационные РНК, которые кодируют белки, ингибируя их трансляцию или ускоряя их деградацию.
Нормальные клетки используют микроРНК, чтобы контролировать, какие гены включаются или выключаются в разное время. МикроРНК, как правило, менее активны в раковых клетках.В этом исследовании исследователи создали библиотеку из более чем тысячи имитаторов микроРНК человека, каждая из которых имеет разную последовательность и способна связывать разные мишени информационной РНК.
Сначала они протестировали каждую микроРНК на клетках толстой кишки, выращенных в лаборатории. Половина клеток имела мутацию KRAS, которая делала белок более активным, как в случае многих видов рака. У другой половины был нормальный KRAS. Последовательности микроРНК, которые убивают только KRAS-мутантные клетки, затем снова тестировали на панели линий клеток рака легкого с мутациями KKRAS и без них.
На этом скрининге одна микроРНК особенно выделялась своей способностью подавлять KRAS-зависимый рост клеток как в клетках колоректального рака, так и в клетках рака легких: miR-1298. MicroRNA-1298 ингибирует два белка в раковых клетках, FAK и LAMB3. Когда исследователи заглушили любой из этих белков, они увидели тот же эффект, что и добавление miR-1298 — раковые клетки, управляемые KRAS, перестали расти.
В образцах ткани рака легких человека Рана и его команда обнаружили, что повышенные уровни LAMB3 были связаны с худшей выживаемостью пациентов с мутациями KRAS. Исследователи изучили данные группы из 259 пациентов с раком легких, для которых был известен статус KRAS и результаты выживаемости. Из них 143 были KRAS-положительными и 116 — KRAS-отрицательными. Примерно через 10 лет вероятность выживания для KRAS-положительных пациентов с высоким уровнем LAMB3 составила примерно 20 процентов по сравнению с примерно 60 процентами для KRAS-положительных пациентов с низким уровнем LAMB3.
«Это клиническое открытие предполагает, что LAMB3 можно использовать в качестве прогностического биомаркера, и подчеркивает потенциал LAMB3 в качестве терапевтической мишени для рака, вызванного KRAS», — сказал Рана. «Более того, в нем подчеркивается, что миРНК являются важными инструментами для исследования сложных биологических процессов, выявления новых терапевтических целей и разработки потенциальных новых терапевтических средств на основе РНК».