Ученые разработали низкомолекулярное лекарственное соединение для предотвращения аномальных клеточных процессов, вызванных мутацией в гене C9ORF72. Эти открытия последовали за предыдущими открытиями исследователей Мэйо, согласно которым мутация C9ORF72 создает необычную повторяющуюся генетическую последовательность, которая вызывает накопление аномальной РНК в клетках головного мозга и спинном мозге.Хотя скопления токсичных белков уже давно участвуют в нейродегенерации, эта новая стратегия нацелена на аномальную РНК, которая образуется раньше токсичных белков при расстройствах, связанных с C9ORF72 (c9FTD / ALS). «Наше исследование показывает, что токсичная РНК, продуцируемая у людей с мутацией c9FTD / ALS, действительно является жизнеспособной лекарственной мишенью», — говорит соучредитель исследования Леонард Петручелли, доктор философии, молекулярный нейробиолог из клиники Майо во Флориде.Соединение, которое было протестировано на моделях клеточных культур c9FTD / ALS, связывалось с другими ключевыми белками и блокировало их способность взаимодействовать с другими ключевыми белками, тем самым предотвращая образование токсичных скоплений РНК и «белков c9RAN», возникающих в результате процесса, называемого ассоциированным с повторами. не-ATG (RAN) перевод.
Исследователи также обнаружили, что белки c9RAN, продуцируемые аномальной РНК, можно измерить в спинномозговой жидкости пациентов с БАС. Сейчас они оценивают, присутствуют ли эти белки также в спинномозговой жидкости пациентов с диагнозом ЛТД. Хотя БАС в первую очередь влияет на двигательные нейроны, что приводит к нарушению подвижности, речи, глотания и дыхательной функции, а ЛТД влияет на области мозга, которые поддерживают более высокую когнитивную функцию, у некоторых пациентов наблюдаются симптомы обоих расстройств.
«Разработка легкодоступного биомаркера мутации c9FTD / ALS может помочь не только в диагностике этих расстройств и позволить отслеживать течение болезни у пациентов, но и может предоставить более прямой способ оценки реакции на экспериментальное лечение», — говорит соавтор. автор Кевин Бойлан, доктор медицины, медицинский директор Центра БАС Мейо Джексонвилля, единственного сертифицированного центра БАС во Флориде.Например, снижение уровней белков c9RAN в ответ на лечение может указывать на то, что лекарство оказывает желаемый эффект. «Потенциал открытия этого биомаркера очень впечатляет — даже если мы находимся на первых этапах разработки такого теста», — говорит он.Поскольку БАС обычно приводит к летальному исходу через два-пять лет после постановки диагноза, и в настоящее время не существует эффективного лечения ЛВС, эти знаменательные открытия предлагают возможность как улучшенной диагностики, так и лечения до 40 процентов всех пациентов с семейным (наследственным) БАС и до 25 процентов пациентов с семейной гипертермией, говорит доктор Бойлан.«Одним из самых захватывающих аспектов этих исследований, на мой взгляд, было тесное сотрудничество наших институтов биологических наук во Флориде — Скриппса и Мэйо.
Наши коллективные биологические и химические знания сделали это исследование возможным», — говорит другой старший научный сотрудник. Мэтью Дисней, доктор философии, профессор химии в Scripps Florida.Доктор Дисней и его группа изучили структуру РНК, возникшую в результате мутации C9ORF72, а затем сконструировали ведущие небольшие молекулы. Команда Мэйо разработала модели клеток, полученные от пациентов, для тестирования соединений.
Обе команды затем работали вместе, чтобы показать, что основной способ действия агента нацелен на токсичную РНК.