Ютаро Сайто, Ясутомо Сегава и профессор Кеничиро Итами из Института трансформирующих биомолекул (ITbM), Университета Нагоя и проекта JST-ERATO Itami Molecular Nanocarbon Project разработали объемный иридиевый катализатор, который выборочно направляет фрагмент бора на противоположную сторону моноуглерода. -замещенные производные бензола. Противоположная сторона бензольного кольца, известная как пара-положение, важна для настройки электронных и стерических свойств различных органических молекул, включая биологически активные соединения, такие как фармацевтические препараты и агрохимикаты, а также оптоэлектронные материалы.
Тем не менее, существует немного сообщений о получении пара-селективных производных бензола непосредственно из монозамещенных бензольных колец. Используя объемный фосфорный лиганд, Итами и его коллеги создали новый катализатор, который использует стерические взаимодействия с бензольным заместителем для достижения первого высокопара-селективного борилирования C-H, т.е.е. замена атома водорода в пара-положении на борильный фрагмент. Борильная группа может быть легко преобразована в другие функциональные группы, что позволяет проводить позднюю стадию диверсификации структур ядра, содержащих бензол. Исследование, опубликованное в Интернете 11 апреля 2015 года в Журнале Американского химического общества, демонстрирует разработку мощного синтетического метода, который обеспечивает быстрый доступ к парафункционализированным производным бензола для создания библиотек биологически активных соединений, полезных в медицинской химии.
Применимость этого метода была продемонстрирована эффективным получением парафункциональных производных карамифена, антихолинергического препарата, применяемого при лечении болезни Паркинсона.
Катализируемое металлами C-H-борилирование ароматических колец считается эффективным способом введения функциональных групп для образования функциональных молекул через борильный фрагмент.
Тем не менее, введение борильной группы в определенное положение на 6-членном бензольном кольце было довольно сложной задачей из-за наличия нескольких реактивных сайтов. Положения сразу после заместителя в бензоле i.е. орто- (2- или 6-) положения обычно блокируются заместителем во время борилирования C-H. Однако смесь мета- (3- или 5-) продуктов и пара- (4-) продуктов обычно наблюдается в соотношении 2: 1 при C-H-борилировании монозамещенного бензола. Кроме того, эти продукты обычно трудно отделить друг от друга, что делает необходимым развитие пара-селективной реакции.
«Поскольку изменение пара-положения было обычным подходом в биологии и материаловедении для создания бензолсодержащих функциональных молекул, я решил, что пара-селективная C-H-функционализация будет чрезвычайно полезной техникой для поздней стадии диверсификации основных структур. Однако до сих пор не существовало общего способа сделать это », — говорит Кеничиро Итами, директор Института трансформирующих биомолекул. «С момента начала этого исследования в 2009 году мы пытались найти способы ввести функциональные группы в пара-положение бензольного кольца», — говорит Ясутомо Сегава, соавтор этой работы. "Ютаро начал эту работу в 2012 году и проверил более 200 лигандов, чтобы найти правильные условия для достижения борилирования C-H с высокой пара-селективностью."
«Я изучил все лиганды, которые смог найти в лабораториях, и после полутора лет скрининга я наконец обнаружил, что BINAP, лиганд на основе фосфора, вместе с иридиевым катализатором показал относительно высокую селективность при введении борильной группы. (Bpin), в парапозиции ", — говорит Ютаро Сайто, аспирант, проводивший эксперименты. «Лиганды на основе азота обычно используются в реакциях ароматического борилирования C-H, поэтому все были удивлены, увидев, что фосфорные лиганды применимы», — продолжает он. "Я был очень взволнован, увидев увеличение пара-селективности и урожайности, когда я проверял лиганды фосфора."
Путем скрининга различных лигандов с фосфорным мостиком было обнаружено, что объемный дифосфиновый лиганд, Xyl-MeO-BIPHEP, эффективен в блокировании мета-положения бензольных колец, содержащих объемный заместитель, для достижения пара-селективности 91% для борилирования C-H. «Это большое улучшение по сравнению с избирательностью мета: пара 2: 1, которую мы изначально наблюдали», — говорит Сегава. «Мы также обнаружили, что если лиганд слишком объемный, реакционная способность и селективность реакции уменьшаются, поэтому в реакции существует баланс с размером лиганда», — говорит Сайто.
Условия реакции, разработанные для этого ароматического борилирования C-H, также были совместимы с различными функциональными группами, такими как сложные эфиры, спирты и простые эфиры, что делало эту реакцию потенциально применимой на поздних стадиях синтеза производных бензола.
Карамифен, антихолинергический агент, используемый для лечения болезни Паркинсона, содержит монозамещенный бензольный фрагмент вместе с сложноэфирными и аминогруппами. Имеются сообщения о том, что активность и селективность карамифена можно улучшить путем функционализации в пара-положении бензольного кольца.
Таким образом, иридиевый катализатор Ir [Xyl-MeO-BIPHEP] был использован для пара-селективного CH-борилирования карамифена для получения желаемого пара-борилированного продукта с пара-селективностью 83% и выходом выделения 61% в присутствии реакционноспособных группы. Борилированное соединение использовали в качестве обычного промежуточного продукта для получения как известных активных, так и новых производных соединений карамифена.
«Хотя нам все еще нужно работать над улучшением селективности и диапазона субстратов, которые мы можем использовать для этой пара-селективной реакции борилирования C-H, мы смогли продемонстрировать пример стерически контролируемой каталитической реакции», — говорит Сайто. Сегава и Итами говорят: «Мы надеемся, что эта реакция будет применима для получения полезных пара-промежуточных продуктов, которые приведут к быстрому открытию и оптимизации ведущих соединений в фармацевтической, агрохимической и сырьевой промышленности."