Геном человека, составляющий примерно 50%, плотно заселен геномными паразитами, как и ДНК других животных, растений и грибов. Многие из этих эгоистичных элементов ДНК могут свободно перемещаться в генетическом материале хозяина. Их называют транспозонами, и их подвижность вызывает разрывы ДНК и мутации, которые могут привести к серьезному повреждению генома. Хотя они вредны, большинство организмов специально не удаляют транспозоны из своей ДНК.
Такое масштабное вмешательство может нести слишком большой риск для геномов зародышевых клеток и, следовательно, репродуктивной пригодности вида.Чтобы справиться с потенциальными опасностями, растения и животные обладают системами защиты, которые также рассматриваются как своего рода «геномная иммунная система». Во всех случаях они основаны на механизмах сайленсинга малых РНК и, следовательно, восходят, вероятно, к ранним дням эволюции эукариот. Древние системы сайленсинга способны избирательно вмешиваться в экспрессию транспозонов, предотвращая их повреждение.
У животных наиболее заметным из этих путей сайленсинга является так называемый путь piRNA. В его основе действуют так называемые РНК-индуцированные комплексы сайленсинга (RISC), которые состоят из белков PIWI, связанных с piРНК длиной 22-30 нт. Посредством малой РНК комплексы PIWI распознают РНК транспозона, и это вызывает деградацию РНК транспозона и отрицательно влияет на кодирующий локус на ДНК хозяина, подавляя транскрипцию транспозона.
Библиотека Fly как кладезь знанийДля своего скрининга Бреннеке и его группа использовали библиотеку Венского центра РНКи дрозофилы (VDRC), коллекцию из ~ 30 000 особей мух, каждая из которых позволяет подавить определенный ген в желаемом типе клеток. Библиотека VDRC была создана в кампусе IMBA / IMP под руководством Барри Диксон и Кристины Келеман, и теперь она находится в ведении Фонда поддержки кампуса (CSF).
Оттуда мух рассылают в институты и исследовательские центры по всему миру. «Венская библиотека мух — это уникальный во всем мире ресурс, который позволяет систематически изучать функции генов практически во всех аспектах биологии плодовых мух», — подчеркивает Бреннеке. За два года работы Бреннеке и его группа открыли около 50 генов, которые важны для полностью функционального пути пиРНК. Доминик Хэндлер, аспирант лаборатории Бреннеке и первый автор исследования, объясняет: «Для многих из идентифицированных генов ортологичные гены также могут быть идентифицированы в геноме человека. Таким образом, наши результаты будут иметь большое влияние на общее понимание эта система подавления транспозонов ". Некоторые из идентифицированных генов необходимы для биогенеза пиРНК, но другие связывают систему защиты с основными процессами, такими как метаболизм митохондрий, транспорт РНК, транскрипция или биология хроматина.
Сигнальный путь с большим потенциалом«Полученные результаты создают основу для множества направлений будущих исследований», — подчеркивает Бреннеке. Выявленные факторы будут играть ключевую роль в понимании механистической структуры пути, но они также будут уникальными точками входа в понимание того, как эта система молчания встроена в общий процесс оогенеза. Ключевой вопрос в этом направлении состоит в том, как piRNAs передаются от поколения к поколению и какую эволюционную пользу хозяин может получить от транспозонов. Бреннеке очарован тесным взаимодействием между возможными преимуществами и опасностями, которые транспозоны и другие повторяющиеся последовательности несут для регуляции генома хозяина.
Он уверен: «Основные концепции пути piRNA высоко консервативны среди организмов. Я не сомневаюсь, что наши результаты будут иметь далеко идущие последствия для понимания эволюции генома и, возможно, даже аспектов медицины человека».