Под руководством Карлы Келер, профессора химии и биохимии из колледжа Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе, исследователи определили соединение под названием хлорид деквалиния, или ДЕКА, которое может предотвратить попадание метаболического фермента в неправильное место внутри клетки. Обеспечение того, чтобы фермент, называемый аланин: глиоксилатаминотрансферазой, или AGT, попал по правильному «адресу» в клетке, предотвращает PH1.Результаты были опубликованы в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences и позже появятся в печатном издании журнала.У людей AGT должен поступать в органеллу внутри клетки, называемую пероксисомой, но у людей с определенной генетической мутацией фермент по ошибке попадает в митохондрии — крошечные генераторы энергии в клетках, которые сжигают пищу и производят большую часть ее. энергия клеток, которая вызывает PH1.
Команда Келера продемонстрировала, что добавление небольших количеств DECA, одобренного FDA, к клеткам в чашке Петри предотвращает попадание AGT в митохондрии и отправляет его в правильное место назначения — пероксисому.«При многих мутациях, вызывающих заболевания, фермент не работает», — сказал Келер. «В PH1 фермент действительно работает, но он попадает в неправильную часть клетки.
Мы хотели использовать DECA в модели клетки, чтобы заблокировать AGT от перехода по неправильному адресу и отправить его обратно по правильному адресу. DECA блокирует митохондрии ‘mailbox’ и отправляет его на пероксисомный адрес ".
Как часто это срабатывало?«Все время», — сказал Келер, член Универсального онкологического центра Йонссона Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе, Института молекулярной биологии и Института исследования мозга.По словам Келера, для людей с мутацией правильный адрес пероксисомы присутствует в AGT, но он игнорируется, поскольку он сопровождается адресом митохондрий, который клетка считывает первой.Келер, который также является членом научно-медицинского консультативного совета United Mitochondrial Disease Foundation, надеется выяснить, может ли подобная стратегия «правильного обращения» замедлить развитие рака.
Ее лаборатория идентифицировала около 100 других малых молекул, которые она называет MitoBloCK, которые она и ее коллеги проверяют на их способность бороться с болезнью Паркинсона, Альцгеймера и другими заболеваниями.PH1 — сокращение от первичной гипероксалурии 1 — начинается при рождении и обычно заканчивается смертельным исходом для пациентов, которым не была проведена трансплантация почек и печени. Примерно у половины людей с этим заболеванием к 15 годам развивается почечная недостаточность.
Келер представила свои выводы Фонду оксалоза и гипероксалурии, который оказывает поддержку пациентам с PH1 и их семьям.По словам Келера, в последние годы возможности ученых диагностировать редкие заболевания улучшились, поскольку технологические достижения в области геномики облегчили выявление большего количества генетических мутаций.По словам Келера, для лечения болезней ученые должны сначала понять, как такие белки, как AGT, перемещаются внутри клетки.
Ее исследования, охватывающие биохимию, генетику и клеточную биологию, изучают, как митохондрии собираются и функционируют, как белки попадают в митохондрии и достигают нужного места внутри клеток, а также как митохондрии взаимодействуют с остальной частью клетки.В ее лаборатории используются модельные системы, которые позволяют им изучать биохимию так, как это невозможно с людьми.
Большая часть работы проводится на дрожжах.«Замечательно, что наши исследования пекарских дрожжей, типичной лабораторной модели, могут помочь детям с тяжелым заболеванием», — сказал Келер.