Окислительный стресс возникает, когда в клетках накапливаются свободные от кислорода радикалы и другие побочные продукты клеточного метаболизма. Это исследование предлагает первое доказательство того, что пациентам с рабдомиосаркомой могут быть полезны лекарства, которые используют механизм уничтожения раковых клеток, включая лекарства, которые есть на рынке или находятся в разработке.Результаты последовали за следующим поколением, полногеномным секвенированием опухоли и нормальных геномов 16 опухолей от 13 пациентов с рабдомиосаркомой.
Результаты были подтверждены более целенаправленным секвенированием опухолей еще у 37 пациентов. Анализ также дал новые подсказки о том, почему опухоли рецидивируют.«В целом выживаемость пациентов с рецидивирующей рабдомиосаркомой составляет всего 17 процентов, и до сих пор ничего не было известно о том, как опухоли развиваются в ответ на терапию», — сказал автор-корреспондент Майкл Дайер, доктор философии, член отделения Сент-Джуда. Нейробиология развития и исследователь Медицинского института Говарда Хьюза. «Клинически мы знаем, что химиотерапия убивает подавляющее большинство опухолевых клеток.
Этот анализ предполагает, что редкая подгруппа опухолевых клеток несет в себе различные генетические изменения и что эти клетки служат источником рецидива рабдомиосаркомы ».Основываясь на результатах, Сент-Джуд планирует расширить биопсию, включив в нее рецидивирующие опухоли рабдомиосаркомы и, возможно, другие солидные опухоли.
Исследователи заявили, что важность сбора образцов тканей из рецидивирующих опухолей будет расти по мере того, как станут доступны более целенаправленные методы лечения.«Исследования, подобные текущему, касающемуся рабдомиосаркомы, дают нам возможность пристально взглянуть на то, как рак развивается в ответ на лечение», — сказал соавтор исследования Ричард К. Уилсон, доктор философии, директор Института генома Вашингтонского университета.
Школа медицины в Сент-Луисе, где ученые обладают обширным опытом анализа рецидивов опухолей с использованием полногеномного секвенирования. «Когда рак возвращается, он генетически очень похож на исходную опухоль, но часто с дополнительными мутациями, которые могут дать раковым клеткам новые стратегии, чтобы выжить при атаке любых лекарств. В этом есть смысл, но это трудно доказать без секвенирования всего генома ».Исследование было частью проекта «Геном детского рака».
С момента своего запуска в 2010 году в рамках проекта были секвенированы полные нормальные и раковые геномы 700 молодых онкологических больных с одними из самых агрессивных и наименее изученных видов рака. Проект углубил понимание генетического происхождения рака у детей и помог заложить основу для следующего поколения средств диагностики и лечения рака.
Ежегодно в США выявляется около 350 новых случаев рабдомиосаркомы, что делает ее самой распространенной опухолью мягких тканей у детей.
Современные методы лечения излечивают более 75 процентов пациентов, опухоли которых не получили широкого распространения. Однако прогноз хуже для других пациентов, в том числе с рецидивирующим заболеванием.Около 60 процентов пациентов с рабдомиосаркомой имеют опухоли эмбрионального подтипа, а около 25 процентов — альвеолярного подтипа.
Это исследование показало, что два подтипа имеют разное генетическое происхождение и включают резко различающееся количество хромосомных перестроек, мутаций и других вариаций генов.Эмбриональная рабдомиосаркома включала гораздо больше геномных изменений, чем опухоли альвеолярного подтипа. Результаты подтверждают гипотезу о том, что альвеолярная рабдомиосаркома вызвана единственной хромосомной перестройкой.
Результатом является новый ген, созданный путем слияния части гена FOXO1 с генами PAX3 или PAX7.В этом исследовании 58 процентов пациентов с опухолями эмбрионального подтипа среднего или высокого риска имели мутации в генах, включая NRAS, KRAS и HRAS, которые составляют путь RAS. Этот путь помогает регулировать деление клеток и часто не регулируется в раковых клетках. Мутаций пути РАС при альвеолярной рабдомиосаркоме не обнаружено.
Мутации пути RAS были не единственными изменениями, которые отличали геномы нормальных и эмбриональных опухолей. «На основании обнаруженных нами мутаций в геноме есть доказательства высокого уровня окислительного стресса в опухолях», — сказал Дайер.Когда исследователи проверили библиотеку из более чем 200 лекарств и родственных соединений на активность против опухолевых клеток эмбрионального подтипа от трех пациентов, наиболее многообещающие результаты были связаны с препаратами, которые увеличивали окислительный стресс в опухолевых клетках. Лекарства убивали раковые клетки, а также повышали эффективность химиотерапии. Лекарства, нацеленные на путь RAS, показали небольшую активность против опухолевых клеток.
«Это говорит о том, что изменения способности опухолевых клеток справляться с этим стрессом или небольшого увеличения стресса достаточно, чтобы подтолкнуть клетку к краю, и она погибнет», — сказал Дайер. «Это дает нам новые и захватывающие новые терапевтические возможности, основанные на результатах скрининга образцов первичной опухоли, взятых у пациентов».
