В статье, опубликованной сегодня в PLOS One, исследователи из лаборатории исследователя Гладстона Уорнера С. Грина, доктора медицины, доктора философии, обнаружили молекулярные сигналы, которые управляют активацией латентного ВИЧ. В частности, они показали, как молекулярные перекрестные помехи между кальцием и ферментом под названием кальциневрин, наряду с молекулой под названием простратин, включают членов семейства белков NF-κB, тем самым активируя латентный ВИЧ.
Эти результаты указывают на новую стратегию искусственной активации ВИЧ — процесс, который, по мнению экспертов, является ключом к устранению всех доказательств инфекции и разработке лекарства от ВИЧ / СПИДа.На начальных стадиях ВИЧ-инфекции, часто в течение нескольких часов, вирус поражает тип лейкоцитов, называемых Т-лимфоцитами CD4.
В большинстве случаев ВИЧ затем захватывает ДНК клетки, чтобы произвести или «транскрибировать» новый вирус, заражая больше клеток. Но время от времени происходит что-то другое: вирусная ДНК встраивается в ДНК клетки-хозяина, но затем останавливается, поддерживая шаблон удержания, который может сохраняться десятилетиями. Этот латентный ВИЧ практически не поддается обнаружению и, следовательно, не может быть поражен лекарствами.«Текущие методы лечения, которые включают сложный коктейль антиретровирусных (АРВ) препаратов, настроены так, чтобы нацеливать и уничтожать активный, реплицирующийся ВИЧ, но они не могут затронуть латентный вирус», — объяснил доктор Грин, директор по вирусологии и исследования иммунологии в Гладстоне и профессора медицины Калифорнийского университета в Сан-Франциско, с которым связан Гладстон. «Но больше всего беспокоит то, что через несколько недель после прекращения лечения АРВ-препаратами скрытый вирус просыпается, и цикл репликации и заражения начинается снова».
Для пациентов это означает пожизненное лечение дорогими АРВ-препаратами. Это неустойчивая стратегия в современном мире, где более двух третей инфицированных живут в развивающихся странах и имеют ограниченный доступ к АРВ-препаратам. А на каждые 10 человек, получающих АРВ-препараты, приходится 16 новых инфицированных.Недавно исследователи отстаивали стратегию «шокируй и убей» для борьбы с латентным периодом ВИЧ.
Такой подход активирует скрытый вирус, а затем бомбардирует этот недавно активный вирус АРВ-препаратами. Было непросто, как именно это сделать. Но в этом исследовании доктор Грин и его команда определили потенциальную стратегию.В лабораторных экспериментах с использованием латентного ВИЧ, введенного в клетки CD4 от доноров или клеточной культуры, исследовательская группа проверила серию белков, которые, как предполагается, регулируют активацию и транскрипцию вируса.
Одно такое семейство белков, называемое NFAT, как ранее было показано, индуцирует транскрипцию ВИЧ на начальных стадиях инфекции. Поэтому исследователи проверили, может ли он также активировать латентный ВИЧ.«Удивительно, но NFAT, похоже, не играла центральной роли, поэтому мы вернулись к чертежной доске, исследуя другие семейства белков, которые, по нашему мнению, могли быть задействованы», — сказал научный сотрудник Gladstone Джонатан Чан, доктор философии, ведущий автор статьи. «Интересно, что мы заметили, что члены семейства белков NF-κB, по-видимому, действуют как молекулярный будильник, пробуждая латентный ВИЧ и стимулируя репликацию вируса».
Еще более интересным было то, что они наблюдали, когда добавляли в смесь простратин. Простратин, природное соединение, извлекаемое из дерева мамала Самоа, помогает активировать латентный ВИЧ.
Но простратин трудно достать и на данный момент невозможно синтезировать в промышленных масштабах. Теперь эксперименты, проведенные доктором.
Грин и Чан предлагают возможное решение.«Когда мы стимулировали путь кальций / кальциневрин в присутствии низких уровней простратина, мы, в свою очередь, повышали эффективность простратина», — пояснил д-р Чан. «Эти результаты, хотя и предварительные, обещают, что мы сможем разработать способ очистки латентного резервуара ВИЧ даже с субоптимальными уровнями простратина».
«Наши результаты дают нам столь необходимое понимание того, как может работать метод« шокируй и убей »для устранения вируса», — сказал д-р Грин. «Медленно, но верно мы находим новые компоненты лечебного коктейля, которые могли бы — наконец-то — реализовать широко применимое и масштабируемое лекарство от ВИЧ / СПИДа».
