«Распаковка теломер становится потенциальным механизмом для разработки новых терапевтических мишеней для лечения рака легких», — отмечают авторы с равным вкладом в молекулярную медицину EMBO; Мария Гарсия-Беккария, Паула Мартинес и Маринела Мендес из группы CNIO Telomeres and Telomerase, возглавляемой Марией Бласко, которая также является автором статьи. Исследование также проводилось в сотрудничестве с Программой экспериментальной терапии, Экспериментальной онкологической группой и отделениями гистопатологии, молекулярной визуализации и микроскопии CNIO, а также с отделением медицины и хирургии животных в Университете Комплутенсе в Мадриде.Каждый раз, когда клетка делится, она должна дублировать свой генетический материал, ДНК, которая упакована внутри хромосом.
Однако, учитывая механизм репликации ДНК, конец каждой хромосомы не может быть полностью реплицирован, и, как следствие, теломеры укорачиваются с каждым делением клетки. Чрезмерно короткие теломеры токсичны для клеток, которые перестают реплицироваться, и в конечном итоге клетки уничтожаются в результате старения или апоптоза.
Это явление известно десятилетиями, равно как и то, что в опухолевых клетках оно обычно не встречается. Раковые клетки размножаются без видимых ограничений, и поэтому они постоянно делятся, но их теломеры не становятся короче постепенно; Ключевым моментом этого механизма является то, что фермент теломераза в раковых клетках остается активным, в то время как в большинстве здоровых клеток теломераза выключена. Постоянное восстановление теломер теломеразой, по сути, является одним из механизмов, позволяющих опухолевым клеткам оставаться бессмертными и бесконечно делиться.
Следовательно, очевидной стратегией борьбы с раком является подавление фермента теломеразы в опухолевых клетках. Этот подход был протестирован и раньше, но с тревожными результатами: теломеры действительно укорачиваются, но это сокращение является смертельным для опухолевых клеток только после того, как различное количество клеточных делений, необходимых для полного разрушения теломер, — таким образом, эффекты не сразу заметны.В опубликованном исследовании исследователи также нацелены на теломеры, но их подход полностью отличается от теломеразного.
НОВЫЙ ПОДХОД К ОСТРЫМ ТЕЛОМЕРАМТеломеры состоят из повторяющихся последовательностей ДНК, которые повторяются сотни раз — это структура, которая укорачивается с каждым клеточным делением. Теломерная ДНК связана шестибелковым комплексом, называемым шелтерином (от термина «укрытие» или «защита»), который образует защитное покрытие. Стратегия команды CNIO заключалась в блокировании одного из убежищ, а именно TRF1, так что теломерный щит был разрушен.
Идея нацеливания на один из убежищ до сих пор не применялась из-за опасений столкнуться со многими токсическими эффектами, вызванными воздействием на эти белки, которые присутствуют как в здоровых, так и в опухолевых клетках.«Никто не рассматривал идею использования одного из убежищ в качестве противораковой мишени», — объясняет Бласко. «Трудно найти лекарства, которые препятствуют связыванию белков с ДНК, и существует вероятность того, что лекарства, нацеленные на теломерные колпачки, могут быть очень токсичными. По этим причинам никто раньше не исследовал этот вариант, хотя он имеет большой смысл».МЕНЬШЕ, ЧЕМ ОЖИДАЕМЫЕ ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ
Настоящая работа под названием «Шелтерин как новая мишень при раке» показывает, что блокирование TRF1 вызывает лишь незначительную токсичность, которая хорошо переносится мышами. «Однако он предотвращает рост карциномы легких, уже развившихся у мышей», — пишут авторы в EMBO Molecular Medicine.«Удаление TRF1 вызывает острую распаковку теломер, что приводит к клеточному старению или гибели клеток. Мы видели, что эта стратегия эффективно убивает раковые клетки, останавливает рост опухоли и имеет терпимые токсические эффекты», — объясняет Бласко.
TRF1 подавлялся как генетически — у мышей, у которых ген был удален, — так и химически с использованием выбранных соединений из собственной коллекции активных соединений CNIO. Эти соединения, включая ингибитор ETP-470037, разработанный программой экспериментальной терапии CNIO, могут стать отправной точкой для разработки новых лекарств для лечения рака.«Мы показали, что можем найти потенциальные лекарства, способные ингибировать TRF1, которые обладают терапевтическим действием при пероральном введении мышам», — говорит Бласко.
РАК БЕЗ ДОСТУПНЫХ НАСТОЯЩИХ ЛЕЧЕБНЫХ ЦЕЛЕЙУченые работали с мышиными моделями рака легких, типа рака, от которого наблюдается самый высокий уровень смертности в мире.
В частности, они использовали мышей с очень агрессивным типом рака легких, для которого на сегодняшний день не обнаружено никаких лекарственных мишеней: опухоли имеют активный онкоген K-Ras, а опухолевый супрессор p53 отсутствует. TRF1 — первая мишень, которая может подавлять рост этих очень агрессивных опухолей.Рабочий процесс был долгим. Исследователи сначала выбрали TRF1 из семейства shelterin.
TRF1 — один из наиболее изученных шелтеринов, который присутствует исключительно в теломерах и имеет потенциал в качестве хорошей противораковой мишени — его ингибирование также влияет на так называемые раковые стволовые клетки, которые могут быть ответственны за рецидив опухоли с течением времени.Следующей целью было продемонстрировать, что TRF1 действительно является противораковой мишенью.
Для этого исследователи генетически заблокировали его активность у мышей с раком легких, а также у здоровых мышей, чтобы проверить токсичность процедуры.Установив эффективность и низкую токсичность новой мишени, исследователи искали химические соединения, которые могли бы иметь активность против TRF1.
Обнаружены два типа соединений. «Сейчас мы ищем партнеров в фармацевтической промышленности, чтобы довести эти исследования до более продвинутых стадий разработки лекарств», — говорит Бласко.
