«Мы действительно знаем, что некоторые опухоли по своей природе устойчивы к тамоксифену из-за генетических изменений опухолей», — говорит Дэниел Л. Герц, фармацевт, доктор философии, доцент Фармацевтического колледжа Мичиганского университета и член UM Комплексный онкологический центр.«Эти опухоли нашли пути преодоления лечения антиэстрогенами. Но мы также считаем, что некоторые пациенты могут с меньшей вероятностью получить пользу от тамоксифена или эндокринной терапии из-за их генетики», — говорит Герц.Одна из теорий заключается в том, что у некоторых пациентов тамоксифен не активируется до более мощного ингибитора эстрогена эндоксифена.
Пациенты с низким уровнем эндоксифена могут иметь худшие результаты при приеме тамоксифена.Мета-анализ, проведенный Международным консорциумом по фармакогенетике тамоксифена, указывает на генетические варианты. Исследователи обнаружили, что пациенты с определенными вариантами гена CYP2D6 имели худшую выживаемость. Однако более поздние анализы проспективных клинических испытаний не обнаружили такой связи.
В новом исследовании, представленном Hertz на симпозиуме по раку груди в Сан-Антонио, были изучены эти предыдущие исследования, чтобы оценить, могли ли ошибки в генотипировании — как они идентифицируют генетические варианты — объяснить разные результаты. Статистические отклонения, обнаруженные в исходном метаанализе, были связаны с ошибкой генотипирования. Но их вторичный анализ показал, что статистические отклонения были связаны с набором пациентов из нескольких учреждений, а не с ошибкой генотипирования.
Кроме того, передовое статистическое моделирование, проведенное Герцем и его коллегами, подтверждает, что ошибка генотипирования внесет незначительную систематическую ошибку в анализ проспективных испытаний.«Генотипирование опухоли в этих проспективных клинических испытаниях не является причиной отрицательного результата анализа», — говорит Герц. «Либо есть какая-то другая причина, по которой более поздние исследования были отрицательными, либо первоначальное исследование, предполагающее, что CYP2D6 является маркером, было ложноположительным».Это оставляет больше вопросов, чем ответов об эффективности тамоксифена.
В другом исследовании, представленном в Сан-Антонио, Герц и его коллеги обнаружили, что варианты CYP2D6 и другого гена, CYP2C9, способствуют воздействию эндоксифена. Герц предполагает, что это может быть не один единственный маркер, который предсказывает, работает ли тамоксифен.«На данный момент у нас все еще есть гипотетическая связь между генотипом и эффективностью, которая не была подтверждена», — говорит он. «На данный момент нет клинической пользы от использования CYP2D6 для принятия решений о лечении тамоксифеном.
Нам необходимо подтвердить эти гипотезы».
