Отключение ферментов, которые важны для выживания растущих клеток, — многообещающая стратегия борьбы с раком. Но чтобы иметь возможность отключать только один конкретный фермент из тысяч в организме, лекарства должны быть адаптированы так, чтобы точно соответствовать их цели.
Это особенно сложно для мембранных белков, поскольку они функционируют только тогда, когда включены в липидную оболочку клетки и часто не могут быть изучены изолированно.
В новом исследовании, опубликованном в Cell Chemical Biology, исследователи использовали новую стратегию, чтобы выяснить, как противораковые препараты связываются с мембранной протеиндегидрооротатдегидрогеназой (ДГОДГ), новой мишенью для рака.
Группа Эрика Марклунда на химическом факультете Уппсальского университета вместе с группами сэра Дэвида Лейна и Сони Лейн из Каролинского института использовала компьютерное моделирование вместе с собственной масс-спектрометрией, методом, при котором белок аккуратно удаляется из его нормальной среды и ускорен в вакуумную камеру.
Измеряя время, за которое белок пролетает через камеру, можно определить его точный вес. Исследователи использовали эту высокоточную «молекулярную шкалу», чтобы увидеть, как липиды (строительные блоки клеточной мембраны) и лекарства связываются с ДГОДГ.
«К нашему удивлению, мы увидели, что одно лекарство, по-видимому, лучше связывается с ферментом, когда присутствуют липидоподобные молекулы», — говорит доцент Майкл Ландре, Каролинский институт.
Команда также обнаружила, что ДГОДГ связывает особый вид липидов, присутствующих в энергетической установке клетки, комплекс митохондриальной дыхательной цепи.
«Это означает, что фермент может использовать специальные липиды, чтобы найти свое правильное место на мембране», — объясняет Майкл Ландре.
Чтобы понять, почему липиды могут помочь лекарству распознать свою цель, Эрик Марклунд и Джоана Костейра-Пауло использовали компьютерное моделирование для изучения структуры и динамики свободного, а также связанного с мембраной ДГОДГ.
"Наше моделирование показывает, что фермент использует несколько липидов в качестве якорей в мембране.
При связывании с этими липидами небольшая часть фермента сворачивается в адаптер, который позволяет ферменту поднимать свой естественный субстрат из мембраны. Похоже, что лекарство, поскольку оно связывается в одном и том же месте, использует тот же механизм », — говорит Эрик Марклунд, Университет Упсалы.
"Исследование помогает объяснить, почему некоторые лекарства по-разному связываются с изолированными белками и белками, находящимися внутри клеток.
Изучая естественные структуры и механизмы для целей рака, может стать возможным использовать их наиболее отличительные особенности для разработки новых, более селективных терапевтических средств », — говорит сэр Дэвид Лейн из Каролинского института.
