Пероральные фторированные пиримидины были исследованы для замены внутривенного 5-ФУ при колоректальном раке (CRC). Капецитабин в сочетании с оксалиплатином (XELOX) продемонстрировал сопоставимую эффективность и безопасность с FOLFOX для лечения метастатического и адъювантного CRC. Однако комбинированный режим капецитабина и иринотекана (XELIRI) не смог заменить FOLFIRI из-за опасений по поводу безопасности и эффективности.
Впоследствии была разработана модифицированная схема XELIRI (mXELIRI) с уменьшенными дозами иринотекана (200 мг / м2 в день 1) и капецитабина (1600 мг / м2 в дни 1-14). В сочетании с бевацизумабом он показал благоприятную переносимость и эффективность, сопоставимую с XELOX плюс бевацизумаб в условиях первой и второй линии.
После этих двух испытаний был разработан азиатский проект XELIRI ProjecT (AXEPT).
В этом многоцентровом открытом рандомизированном исследовании фазы 3 оценивалась эффективность и безопасность mXELIRI по сравнению с FOLFIRI, с бевацизимабом или без него, в качестве терапии второй линии для пациентов с метастатическим CRC. Он был разработан, чтобы продемонстрировать не меньшую эффективность схемы, содержащей капецитабин, с точки зрения общей выживаемости, с 95% -ным доверительным интервалом (ДИ), верхним пределом отношения рисков (HR), предварительно заданным как менее 1.3.
В исследование было включено 650 пациентов в возрасте 20 лет и старше с гистологически подтвержденной нерезектабельной колоректальной аденокарциномой.
Пациенты были исключены из химиотерапии первой линии для мКРР из-за недопустимой токсичности, прогрессирования заболевания или рецидива менее чем через 180 дней после последней дозы адъювантной химиотерапии. Пациенты были случайным образом распределены в соотношении 1: 1 для получения mXELIRI с бевацизумабом или без него каждые три недели или FOLFIRI с бевацизумабом или без него каждые две недели.
Пациенты были стратифицированы по следующим факторам:
(1) страна (Япония против Южной Кореи против Китая),
(2) Статус работы Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) (0-1 против 2),
(3) количество метастатических участков (один против более чем одного),
(4) предшествующее лечение оксалиплатином (да против нет) и
(5) одновременное лечение бевацизумабом (с или без).
После среднего периода наблюдения 15.8 месяцев, средняя общая выживаемость составила 16.8 и 15.4 месяца в группах mXELIRI и FOLFIRI соответственно (HR 0.85, 95% ДИ 0.71-1.02, тест не неполноценности p
Частота нежелательных явлений 3/4 степени была значительно ниже в группе mXELIRI, чем в группе FOLFIRI (167 [53.9%] против 224 [72.3%] 310 пациентов; п
Ведущий автор Тэ Вон Ким, профессор отделения онкологии Медицинского центра Асан, Сеул, Корея, сказал: «Испытание AXEPT демонстрирует, что модифицированный XELIRI с бевацизумабом или без него не уступает по эффективности FOLFIRI с бевацизумабом или без него и хорошо себя чувствует. терпимый.
Модифицированный режим XELIRI может быть альтернативой стандартному режиму FOLFIRI в качестве основной терапии второй линии при метастатическом колоректальном раке."
Комментируя исследование, доктор Родриго Динстманн, главный исследователь Группы онкологических данных (ODysSey), Институт онкологии Валль д’Эброн, Барселона, Испания, и научный сотрудник Группы вычислительной онкологии, Sage Bionetworks, Сиэтл, США, сказал : «Капецитабин назначается перорально и более удобен для пациентов, чем инфузионный 5-ФУ.
Однако в максимальных дозах комбинация капецитабина и иринотекана (XELIRI) может быть довольно токсичной."
«Основная цель AXEPT состояла в том, чтобы оценить, не повлияет ли снижение интенсивности дозы химиотерапии (модифицированный режим XELIRI) на общую выживаемость», — продолжил он. «Поскольку исследование достигло основной конечной точки, мы можем сказать, что mXELIRI не уступает стандартному FOLFIRI (с бевацизумабом или без него). Профиль токсичности был достаточно благоприятным для модифицированного режима с меньшим количеством нейтропений. Как и ожидалось, исследователи наблюдали немного большее количество диареи, но все же приемлемо.
Это исследование поддерживает использование mXELIRI во второй линии, что может повысить удобство для пациентов."
Что касается необходимости дальнейших исследований, Динстманн сказал: «Данные о качестве жизни будут иметь решающее значение для понимания ценности этого режима. Нам также необходим анализ биомаркеров, таких как влияние статуса РАС и новых биомаркеров на ответ на химиотерапию с бевацизумабом или без него и прогноз.
Это поможет клиницистам, которым необходимо оптимизировать последовательность химиотерапии / таргетной терапии при метастатическом CRC. Фармакогенетические исследования также могут быть полезными.
Известны генетические вариации гена UGT1A1 в азиатских и неазиатских популяциях, которые могут влиять на профиль токсичности иринотекана. Кроме того, в некоторых ранних исследованиях был обнаружен благоприятный профиль безопасности при применении модифицированного XELIRI каждые две недели, и это заслуживает дальнейшего изучения."
