Mycobacterium tuberculosis — основная причина туберкулеза. Лечение лекарственно-чувствительного туберкулеза состоит из ежедневного приема нескольких препаратов в течение как минимум шести месяцев. Несоблюдение этого режима может привести к неэффективности лечения и появлению лекарственной устойчивости. «Сложность и продолжительность лечения — это настоящие проблемы и основные причины развития резистентных патогенов», — говорит профессор Рольф Мюллер, который является исполнительным директором и руководителем отдела микробных природных веществ HIPS, организации, совместно спонсируемой HZI и Саарский университет.
Следовательно, существует острая потребность в новых лекарствах и терапевтических подходах как для борьбы с резистентными патогенами, так и для сокращения продолжительности лечения чувствительных к лекарствам организмов. Основываясь на более ранних отчетах, Мюллер в сотрудничестве с профессором Жаком Гроссетом из Медицинской школы Университета Джона Хопкинса в Балтиморе и его коллегами из HZI и ученых Санофи первоначально сосредоточились на натуральном веществе под названием гризелимицин. Потенциал этого природного вещества был открыт в 1960-х годах.
Однако из-за успеха других противотуберкулезных препаратов и их низкой эффективности на модели инфекции, это вещество в то время не получило дальнейшего развития.«Мы возобновили работу над этим агентом и оптимизировали его так, чтобы он показал отличную активность в модели инфекции — даже против патогенов туберкулеза с множественной устойчивостью», — говорит Мюллер. В ходе своей работы ученые обнаружили, что циклогексилгризелимицин, вариант гризелимицина, особенно эффективен против Mycobacterium tuberculosis как в клетках, так и на животных моделях.
Важно отметить, что циклогексилгризелимицин был эффективен при пероральном введении, что является ключевым в лечении туберкулеза, препараты, не доступные перорально, чрезвычайно обременительны для ежедневного приема в течение многих месяцев лечения. Более того, сочетание этого вещества с существующими противотуберкулезными антибиотиками увеличивает эффективность по сравнению с обычно применяемым коктейлем антибиотиков.Ученые не только смогли продемонстрировать эффективность циклогексилгризелимицина против туберкулеза, но также выяснили основной механизм действия. «У возбудителя туберкулеза это вещество связывается с так называемым зажимом ДНК и, таким образом, подавляет активность фермента ДНК-полимеразы, который умножает генетическую информацию внутри клетки», — говорит Мюллер.
Ни репликация ДНК, ни эффективная репарация ДНК не могут происходить в отсутствие зажима ДНК, что означает, что бактериальные патогены не могут размножаться в организме. Структурные биологи HZI успешно выяснили детальную структуру зажима ДНК в комплексе со связанным с ним циклогексилгризелимицином. «Это позволило нам выяснить особый механизм действия нового антибиотика в высоком разрешении», — говорит профессор Дирк Хайнц, научный директор HZI, который также принимал участие в исследовании.Поскольку этот механизм отличается от механизма действия антибиотиков, применявшихся ранее против туберкулеза и всех других бактериальных патогенов, риск развития резистентности пока невысок. Кроме того, ученые смогли показать, что развитие устойчивости у микобактерий, в том числе возбудителя туберкулеза, хотя и возможно, связано с резким снижением роста патогенов, так что потенциал развития устойчивости оценивается до ниже. «Мы надеемся, что циклогексилгризелимицин станет средством, которое в будущем можно будет использовать даже против резистентных возбудителей туберкулеза, и внесет свой вклад в более успешную борьбу с этим ужасным заболеванием», — говорит Мюллер.
«Существует острая потребность в новых лекарствах для борьбы с лекарственно-устойчивыми микробами», — говорит Гэри Набел, главный научный сотрудник Санофи. «Это элегантное исследование определяет потенциальную новую терапию туберкулеза и определяет механизм его действия, в первую очередь нацеленный на генетический синтез и путь восстановления, который поддерживает развитие лекарственной устойчивости. Мы рады работать с нашими уважаемыми академическими партнерами в Германии и США, чтобы использовать коллективный опыт академических кругов и промышленности на благо пациентов ".
