«Идентичность клетки зависит от уровней продуцируемых ею белков, и они могут быть изменены путем изменения способа трансляции белков из генетических инструкций», — говорит старший автор Элейн Фукс, профессор Ребекки С. Лэнсфилд и глава лаборатории Робин Чемерс Нойштейн. Лаборатория клеточной биологии и развития млекопитающих.
«Изменения в трансляции кажутся особенно важными, поскольку нормальные стволовые клетки становятся злокачественными, и наши новые эксперименты подробно описывают механизмы контроля за сдвигом, который происходит непосредственно перед развитием рака кожи», — добавляет Фукс, исследователь Медицинского института Говарда Хьюза. . Исследование, которое определяет потенциальные возможности для лечения рака в будущем, было описано в Nature 11 января.Чтобы функционировать, клеткам необходимо превратить инструкции, закодированные в их ДНК, в белок.
Они делают это в два основных этапа: во-первых, ДНК транскрибируется в молекулу, называемую информационной РНК, которая затем транслируется в белок. Однако известно, что некоторые раковые опухоли содержат необычное соотношение белка к матричной РНК, что позволяет предположить, что трансляция нарушена при раке.Используя мышей, команда исследовала изменения в трансляции, которые происходят, когда у животных развивается общий тип рака кожи, называемый плоскоклеточной карциномой. Адаптируя методику, разработанную для культивированных клеток в лаборатории соавтора Джонатана Вайсмана в Калифорнийском университете в Сан-Франциско, они захватили РНК-мессенджер, поскольку она транслировалась в стволовых клетках кожи мышей.
Эти молекулы были собраны как из нормальных стволовых клеток кожи, так и из тех, которые стали злокачественными.В предраковых клетках исследователи обнаружили снижение регулярной выработки белка, а также рост белков, способствующих развитию опухоли.
Атаман Сендоэль, постдок из лаборатории Фукса и первый автор исследования, проследил этот сдвиг до изменения белков, которые запускают процесс трансляции. В обычных клетках кожи эту работу выполняет eIF2; он обнаружил, что в раковых клетках, которые вскоре должны были стать злокачественными, eIF2 был инактивирован, а его родственник, eIF2A, взял верх.Затем исследователи искали доказательства того, что eIF2A играет аналогичную роль у людей.
Путем поиска в общедоступном Атласе генома рака, который содержит генетические данные от 11000 пациентов, они обнаружили дополнительные копии гена, кодирующего eIF2A, у 29 процентов пациентов с плоскоклеточным раком легких и у 15 процентов пациентов с опухолями головы. или шею. Более того, пациенты, в клетках которых ген был более активен, имели худший прогноз, выживали и оставались здоровыми в течение меньшего времени по сравнению с пациентами с нормальной активностью eIF2A.
Работа команды предполагает, что eIF2A потенциально может стать терапевтической мишенью для новых методов лечения рака, и исследователи начали исследовать эту возможность с помощью гранта Фонда терапевтического развития Робертсона.«Ища молекулярные ингибиторы, которые могут выключить eIF2A — и, как следствие, трансляцию белков, связанных с раком, — мы подозреваем, что можно остановить образование новых опухолей», — говорит Сендоэль. «Например, можно представить себе использование такого лечения после операции на опухоли для подавления любых оставшихся инициирующих опухоль клеток».
