«Эта новая информация может в конечном итоге помочь в разработке более совершенных низкомолекулярных ингибиторов взаимодействий CXCR4-хемокинов — ингибиторов, которые могут блокировать метастазирование рака или вирусные инфекции», — сказала Трейси М. Гендель, доктор философии, профессор фармакологии Калифорнийского университета в Сан-Диего и старший автор исследования.
CXCR4 — это рецептор, который находится на внешней поверхности клеток и выступает как антенна.
Когда он получает сообщение в виде сигнальных молекул, называемых хемокинами, рецептор связывает хемокины и передает сообщение внутрь клетки. Это сигнальное реле помогает клеткам нормально мигрировать во время развития и воспаления. Но передача сигналов CXCR4 также может играть роль в аномальной миграции клеток, например, когда раковые клетки метастазируют.
CXCR4 печально известен еще по одной причине: ВИЧ использует его для связывания и заражения иммунных клеток человека.
Несмотря на далеко идущие последствия, исследователям давно не хватало данных, чтобы показать, как именно происходит взаимодействие CXCR4-хемокин, или даже сколько рецепторов CXCR4 может одновременно задействовать одна молекула хемокина. Это связано с тем, что мембранные рецепторы, такие как CXCR4, являются исключительно сложными структурными мишенями.
Сложность резко возрастает при изучении таких рецепторов в комплексах с белками, которые они связывают.
Чтобы преодолеть эти экспериментальные проблемы, команда Генделя использовала новый подход. Они объединили вычислительное моделирование и технику, известную как улавливание дисульфидов, для стабилизации комплекса. После стабилизации исследователи смогли использовать рентгеновскую кристаллографию для определения трехмерной атомной структуры комплекса CXCR4-хемокин.
Это первый раз, когда рецептор, такой как CXCR4, был кристаллизован с партнером по связыванию белка, и результаты выявили несколько новых идей. Во-первых, новая кристаллическая структура показывает, что один хемокин связывается только с одним рецептором.
Кроме того, структура показывает, что контакты между рецептором и его партнером по связыванию более обширны, чем считалось ранее — это одна очень большая смежная поверхность взаимодействия, а не два отдельных сайта связывания.
«Пластичность рецептора CXCR4 — его способность связывать множество несвязанных небольших молекул, пептидов и белков — замечательна», — сказала Ирина Куфарева, кандидат наук, ученый-вычислительный специалист Калифорнийского университета в Сан-Диего и соавтор исследования. "Наше понимание этой пластичности может повлиять на разработку терапевтических средств с лучшими профилями ингибирования и безопасности."
«Имея более 800 членов, семь трансмембранных рецепторов, таких как CXCR4, являются самым большим семейством белков в геноме человека», — добавил Раймонд Стивенс, доктор философии, проректор и директор Института моста в Университете Южной Калифорнии и соавтор-корреспондент. "Каждая новая структура открывает множество дверей для понимания различных аспектов биологии человека, и на этот раз речь идет о передаче сигналов хемокинами."
