Недавние открытия должны улучшить способность ученых использовать эмбриональные стволовые клетки для выращивания новых тканей и органов, чтобы заменить те, которые были повреждены болезнью или травмой. Полученные данные также могут привести к новым методам лечения распространенных заболеваний, от бесплодия до рака.Исследователи сообщили о своем исследовании в выпуске журнала Nature Cell Biology от 16 ноября.После оплодотворения человеческая яйцеклетка начинает двигаться по маточной трубе.
При этом он начинает делиться, образуя клубок эмбриональных клеток. Каждая из этих клеток, называемых наивными эмбриональными клетками до имплантации, обладает способностью развиваться в клетки любого типа в организме человека, и эта способность называется плюрипотентностью.Когда развивающийся эмбрион попадает в матку, он должен имплантироваться в слизистую оболочку матки, чтобы беременность продолжалась.
Когда это происходит, наивные стволовые клетки претерпевают критические изменения, поскольку они делают первый шаг к дифференцировке в определенные типы клеток, такие как кишечные, мышечные или нервные клетки. Такие клетки называются примированными эмбриональными стволовыми клетками.
«Имплантация в матку матери, возможно, одна из самых сложных вещей, которые нам когда-либо приходилось делать в жизни», — сказал Руохола-Бейкер, профессор биохимии Вашингтонского университета и заместитель директора Института стволовых клеток и регенеративной медицины Университета штата Вашингтон, который руководил исследованием. команда. «Фактически, большинство эмбрионов не могут успешно имплантироваться, и беременность заканчивается».Этот сдвиг особенно интересует ученых в области регенерации тканей. Хотя примированные эмбриональные стволовые клетки после имплантации могут превращаться в любой тип клеток человека, с ними труднее работать, чем с доимплантационными, наивными клетками.
Чтобы узнать больше о различиях между наивными и примированными плюрипотентными клетками, исследователи UW сначала сравнили свои профили экспрессии генов. Эта работа, проведенная Юлианг Ван, в настоящее время старший научный сотрудник Oregon Health. Научный университет обнаружил интригующие различия, связанные с генами, которые влияют на метаболизм клеток.
«Экспрессия метаболических генов, особенно связанных с функцией митохондрий, была намного выше в наивных клетках», — сказал Ван. «Также была большая разница в экспрессии генов особого фермента, называемого никотинамид-N-метилтрансферазой».Чтобы определить влияние этих изменений, Хенрик Спербер, аспирант лаборатории Руохола-Бейкер, использовал метод, называемый масс-спектроскопией, для сравнения уровней метаболитов в клетках.
Подход, называемый метаболомным анализом, обеспечивает «химический снимок», который очень подробно описывает то, что происходит в клетках на определенной стадии. Просто взглянув на метаболомные профили клеток, исследователи увидели, что можно различить наивные и примированные плюрипотентные клетки.
Контрольным метаболитом, который, как было обнаружено, обогащен наивными клетками, был метилникотинамид, сокращенно MNA, продукт метаболического фермента, уровень которого повышается при многих раковых заболеваниях — никотинамид-N-метилтрансфераза, сокращенно NNMT.В активном состоянии NNMT потребляет метильную группу из соединения, называемого S-аденозилметионином.
Эта метильная группа обычно используется в процессе регуляции генов, который называется эпигенетическим метилированием гистонов.Без адекватного поступления S-аденозилметионина регуляция метилированием гистонов — и, следовательно, правильная экспрессия генов — невозможна.
Исследователи обнаружили, что в наивных клетках NNMT был активен и вел себя как метаболический «приемник метила», снижая уровень доступных метильных групп. Тем самым он ограничивал репрессию гена эпигенетическим метилированием гистонов.
С другой стороны, в примированных клетках активность NNMT была низкой. В результате S-аденозилметионин был доступен для этих эпигенетических модификаций, которые необходимы клетке для перехода в примированное состояние.
Фактически, выбивая определенные гены с помощью технологии редактирования генов CRISPR, Джули Матье, действующий инструктор в лаборатории Руохола-Бейкер, продемонстрировала, что можно стабилизировать клетки либо в примированном, либо в наивном состоянии, манипулируя активностью только NNMT.«Наши результаты показывают, что одни только метаболиты, по-видимому, способны управлять многими ключевыми изменениями в клеточной функции и дифференцировке», — сказал Руохола-Бейкер. «В дополнение к углублению нашего понимания эмбрионального развития человека, полученные данные позволяют предположить, что мы можем использовать метаболиты, относительно простые соединения, для изменения судьбы клеток при лечении распространенных заболеваний».
Например, такой подход может в конечном итоге стать основой для лечения наиболее распространенной причины бесплодия — неудачной имплантации эмбриона — или для воздействия на клеточные изменения, которые приводят к развитию рака.
