Прорыв этой статьи был двусторонним: во-первых, исследователи установили возможную причину LD и, следовательно, смогли указать на правдоподобную терапевтическую цель, а во-вторых, они обнаружили, что нейроны обладают способностью накапливать гликоген — наблюдение, которое никогда не производились — и что это скопление было токсичным.
Некоторые ученые, скептически относящиеся к статье, утверждали, что отложения гликогена не были вызваны нейродегенерацией, а были следствием другого, более важного, клеточного дисбаланса, такого как понижающая дерегуляция аутофагии — программа рециркуляции и очистки клеток.
В нескольких статьях группа Guinovart "Метаболическая инженерия и диабетическая терапия" недавно обнаружила доказательства токсичности отложений гликогена для пациентов с LD и теперь предоставила неопровержимые данные.
В статье, опубликованной в начале февраля в журнале Human Molecular Genetics, первым автором которой был ассоциированный исследователь Джорди Дюран, ученые показывают, что при LD накопление гликогена напрямую вызывает гибель нейронов и вызывает клеточный дисбаланс, такое как снижение аутофагии и синаптический отказ. Все эти изменения приводят к появлению симптомов ЛД, таких как эпилепсия.
Гликоген, троянский конь для нейронов?
Предстояло разгадать еще большую загадку. Была ли гликогенсинтаза действительно троянским конем для нейронов, как очевидно установлено в статье в Nature Neuroscience?? Другими словами, накопление гликогена всегда было фатальным для клеток, что объясняет, почему их механизм синтеза гликогена заглушается?
Тогда неизбежно возник вопрос, почему в этих клетках был такой механизм?.
В другой статье, опубликованной в Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism, входящем в группу Nature Group, исследователи представили первое доказательство того, что нейроны постоянно хранят гликоген, но другим способом: накапливают небольшие количества и используют его так быстро, как он становится доступным. В связи с этим ученые разработали новые, более чувствительные аналитические методы, чтобы подтвердить существование механизма, ответственного за синтез и деградацию гликогена. Таким образом, они показали, что в небольших количествах гликоген полезен для нейронов.
«Например, в то время как печень накапливает гликоген в больших количествах и медленно высвобождает его для поддержания уровня сахара в крови, особенно когда мы спим, нейроны непрерывно синтезируют и разлагают небольшие количества этого полисахарида. Они используют его не как накопитель энергии, а как быстрый и небольшой, но постоянный источник энергии », — объясняет Гуиноварт, также старший профессор Барселонского университета (UB).
Чтобы наблюдать за действием гликогена, ученые заставили культивируемые нейроны мыши выжить в условиях кислородного голодания.
Они продемонстрировали, что первыми умирают клетки, у которых отсутствует способность синтезировать гликоген. Те же эксперименты были выполнены в сотрудничестве с группой Марко Милана «Контроль за развитием и ростом» на модели плодовой мушки Drosophila melanogaster in vivo. Эти тесты привели к тем же выводам.
Исследователи предположили, что гликоген является спасателем при недостатке кислорода, состоянии, которое приводит к отключению мозга и которое часто возникает при рождении и при инфаркте мозга у взрослых, что приводит к серьезным последствиям, таким как церебральный паралич.
«Это первая функция гликогена, которую мы обнаружили в нейронах, но нам все еще нужно определить его функцию в нормальных условиях и установить, как работает этот механизм», — говорит Джорди Дюран. Постдокторант Изабель Саез является первым автором вышедшей сегодня статьи, в которой участвовала лаборатория профессора исследований ICREA Марко Милана.
Полезная и токсическая роль гликогена в головном мозге в настоящее время находится в центре внимания основных направлений исследований, проводимых лабораторией Джоан Гуиноварт.
