В исследовании изучаются стратегии, с помощью которых бактериальный патоген Yersinia, вызывающий чуму и желудочно-кишечные инфекции, пытается перехитрить реакции иммунных клеток, и изучается тактика, используемая иммунной системой для противодействия.Старшим автором статьи, которая появится в Интернете на этой неделе в Proceedings of the National Academy of Sciences, является Игорь Бродский, доцент кафедры патобиологии Penn Vet. Он объединился с Наоми Х. Филип из Penn Vet, Аннелиз Снайдер, Меган Виноски-Долфи, Эрин Э. Цвак, Баофенг Ху, Луизой Фицджеральд и Элизабет А. Молдин. Алан М. Копенгейвер и Санни Шин из Медицинской школы Перельмана Пенна также были соавторами.
Исследователи решили попытаться разрешить кажущийся парадокс. Они знали, что одним из способов, которым бактерии Yersinia пытались избежать иммунного ответа, было использование белка под названием YopJ для блокирования ключевого иммунного сигнального пути в иммунных клетках хозяина, пути NF-κB.
Активация этого пути микробной инфекцией заставляет инфицированные клетки выделять сигнальные молекулы, называемые цитокинами, которые мобилизуют иммунную систему для борьбы с инфекцией. Тем не менее, несмотря на эту стратегическую блокаду, инфекции Yersinia действительно приводят к привлечению иммунных клеток и воспалению, и инфицированные клетки умирают.Кроме того, предыдущие эксперименты показали, что мутантная версия Yersinia, содержащая особенно сильнодействующую форму YopJ, лучше, чем нормальные бактерии, убивает клетки в культуре, но парадоксальным образом хуже вызывает заболевание при инфекциях животных.
«Это привело нас к гипотезе, что, возможно, смерть клетки на самом деле была реакцией клетки-хозяина», — сказал Бродский.Другими словами, исследователи задались вопросом, умирали ли иммунные клетки намеренно, чтобы предупредить соседние клетки о наличии инфекции.
Они исследовали этот вопрос, изучая молекулярные пути, которые опосредуют так называемую запрограммированную смерть клеток. Эти пути частично регулируются активностью ферментов, называемых каспазами.Было известно, что каспаза-1 важна для процесса, известного как пироптоз, воспалительной формы запрограммированной гибели клеток. Эта форма гибели клеток также приводит к высвобождению цитокинов и воспалению.
С другой стороны, известно, что каспаза-8 важна для апоптоза, формы запрограммированной гибели клеток, обычно считающейся невоспалительной.Хотя может показаться, что хозяин хотел бы избежать гибели клеток любой ценой, некоторые типы смерти могут быть полезны для хозяина при избавлении от инфекции.
Пироптоз, например, является антимикробной стратегией, потому что, высвобождая определенные молекулы, он дает инфицированной и умирающей клетке-хозяину способ предупредить здоровые соседние клетки о присутствии бактериального вторжения. Таким образом, гибель клеток может быть целью бактерий Yersinia для уничтожения иммунных клеток, но это также может быть стратегией самого хозяина, чтобы распространить информацию о приближении патогена.
Хотя исследователи знали, что активность YopJ запускает процессинг как каспазы-1, так и каспазы-8, они не знали, как были структурированы эти пути, и что именно требуется, чтобы привести к гибели клеток.
Сотрудничая с Кристофером Диллоном, Патриком Фицджеральдом и Дугласом Грином из Детской исследовательской больницы Св. Джуда и Эндрю Оберстом из Вашингтонского университета, которые создали мышей, лишенных каспазы-8, команда показала, что активность этого фермента необходима как для YopJ. -индуцированная гибель клеток и процессинг каспазы-1 — впервые кто-либо продемонстрировал такую связь. Кроме того, мыши, лишенные каспазы-8, были чрезвычайно чувствительны к инфекции Yersinia, что позволяет предположить, что каспаза-8 важна для защиты хозяина.«Одна вещь, которая была действительно удивительной, заключалась в том, что, хотя у этих мышей была очень высокая бактериальная нагрузка, их клетки не были способны продуцировать воспалительные цитокины», — сказал Бродский. «Это говорит нам о том, что активация этого пути клеточной смерти — это потенциальный способ для инфицированных клеток предупредить неинфицированные клетки.
Мы думаем, что соединение каспаз-8 и -1 в этом случае позволяет перенаправить невоспалительный от формы гибели клеток до воспалительной формы гибели клеток ».Исследователи полагают, что цель YopJ может состоять не в том, чтобы убить клетку, а в том, чтобы просто предотвратить выработку клеткой цитокинов, которые приводят к воспалению. Тем не менее, инфицированные клетки-хозяева подрывают эту бактериальную стратегию, подвергаясь воспалительной форме гибели клеток, которая распространяет информацию о наличии инфекции.Бродский подозревает, что не только Yersinia пытается помешать клеткам-хозяевам «звать на помощь», блокируя цитокины.
Он сказал, что улучшение нашего понимания того, как сигнальные пути как со стороны микробов, так и со стороны хозяина работают во время инфекции, может однажды привести к улучшению лечения антибиотиками.В будущем исследователи хотят понять, как именно блокирование пути NF-κB привело к активации каспазы-8, запускающей каскад, который приводит к гибели клеток.
