Отчетность о результатах дек. 16 в Журнале клинических исследований, исследователи говорят, что их результаты предоставляют убедительные доказательства для разработки клинических методов лечения, которые блокируют так называемые микроРНК для лечения острого миелогенного лейкоза (ОМЛ). Исследование проводилось учеными из Медицинского центра детской больницы Цинциннати, и в нем участвовала многопрофильная группа исследователей.
«Используя древние и эволюционно консервативные молекулярные пути, мы впервые демонстрируем на мышах, которым трансплантирован человеческий ОМЛ, терапевтический потенциал нацеливания на микроРНК для значительного улучшения существующих методов лечения», — сказал Х. Лейтон Граймс, доктор философии, старший научный сотрудник и научный сотрудник отделов иммунобиологии и экспериментальной гематологии / биологии рака в Cincinnati Children’s. "Эта работа представляет собой доказательство принципа, который продвигает концепцию терапии РНК, способной блокировать микроРНК, которые вызывают рецидив ОМЛ."
Около 70 процентов людей с ОМЛ первоначально реагируют на стандартную химиотерапию.
К сожалению, пятилетняя выживаемость колеблется от 15 до 70 процентов в зависимости от подтипа ОМЛ.
Граймс и его коллеги-исследователи стремятся к новому терапевтическому подходу, который может улучшить существующие методы лечения. Важной целью является помощь в увеличении числа пациентов с агрессивным и рецидивным ОМЛ, которым необходима трансплантация костного мозга. В настоящее время трансплантация костного мозга является единственной лечебной терапией при рецидиве ОМЛ, но многие пациенты не реагируют на химиотерапию достаточно хорошо, чтобы пройти процедуру.
В моделях ОМЛ на мышах и при рецидиве ОМЛ у человека ученых и клиницистов беспокоят так называемые клетки, инициирующие лейкоз. Эти инициирующие клетки представляют собой подмножество клеток AML человека, способных закрепиться после трансплантации мышам, моделирующим заболевание.
Точно так же есть подозрение, что подмножество человеческих AML-клеток у пациентов может повторно вызвать заболевание, если химиотерапия не устраняет все лейкемические клетки. Когда это происходит, считается, что эти раковые стволовые клетки ответственны за рецидив у людей с ОМЛ.
В своем исследовании авторы протестировали особенно агрессивную, высокорецидивную форму ОМЛ, вызванную так называемыми генами гомеобокса или Hox. Раковые белки, подпитываемые генами HOX (в частности, один под названием HoxA9, который можно проследить до плодовых мушек Drosophila), приводят к подтипу AML с очень плохим прогнозом для людей.
Первоначально исследователи изучали гены и связанные с ними молекулярные пути, которые определяют судьбу клеток, формирующихся в задней половине эмбрионов плодовой мухи. Они сосредоточились на молекулах, называемых факторами транскрипции, которые активируют гены — в частности, на двух факторах транскрипции плодовых мух, которые связаны с факторами, обнаруженными у млекопитающих: HoxA9 (который активирует гены) и Gfi1 (репрессор транскрипции). Соревнуясь друг с другом за контроль экспрессии генов, факторы транскрипции определяют судьбу клеток.
Затем ученые расширили эту концепцию, чтобы раскрыть аналогичную борьбу между HoxA9 и Gfi1 за контроль трансформации клеток крови млекопитающих белками, вызывающими лейкемию. До этого исследования было известно, что HoxA9 играет важную роль в превращении клеток в лейкемические, но Граймс и его коллеги обнаружили, что Gfi1 может нейтрализовать этот эффект. Исследователи полагают, что Gfi1 делает это путем репрессии ключевых генов-мишеней, которые HoxA9 должен активировать для продолжения процесса лейкемии.
В частности, Gfi1 конкурирует с HoxA9 за контроль над двумя микроРНК — miR-21 и miR-196b.
МикроРНК — это небольшие цепочки генетического кода, которые точно регулируют производство белков из информационной РНК (мРНК), которые передают генетическую информацию от ДНК к клеткам. В случае miR-21 и miR-196b ученые обнаружили, что эти микроРНК способствуют выработке клеток, инициирующих лейкемию, которые могут вызвать рецидив агрессивного AML у мышей.
Чтобы терапевтически трансформировать эффект репрессирующих Gfi1 микроРНК, на которые нацелен HoxA9, ученые заблокировали miR-21 и -196b — и их производство клеток, инициирующих лейкоз, — с помощью коротких синтетических цепей РНК, называемых антагомирами. Структура антагомиров позволяет им блокировать функцию определенных микроРНК внутри живого организма, как мышь.
Граймс и его коллеги протестировали антагомиры в нескольких различных экспериментах с участием клеток AML и на мышиных моделях AML. Эксперименты показали, что антагомиры останавливают рост лейкозных клеток. Это включало типично фатальную форму многолинейного лейкоза, вызванную аномальной перестройкой хромосом (так называемые хромосомные транслокации) с участием полосы хромосомы человека 11q23. Исследователи сообщают, что терапия антагомиром устранила эти лейкозные клетки.
В одном тесте ученые обработали гуманизированные мышиные модели (пересаженные с лейкемией с транслокацией 11q23 человека) комбинацией антагомиров, которые блокируют miR-21 и miR-196b, и химиотерапией. Мыши, получавшие только химиотерапию или химиотерапию с контрольной терапией антагомиром, умерли в среднем примерно через 62 дня.
У мышей, получавших химиотерапию и антагомиры, специфичные для miR-21 и miR-196b, выживаемость значительно увеличилась, в среднем до 80 дней.
Исследователи подчеркнули, что необходимы значительные дополнительные исследования, прежде чем распространить их результаты на лечение пациентов с лейкемией человека.
