Синдром, называемый «дефицит восстановления двуаллельного несоответствия» (bMMRD), вызывает множественные опухоли головного мозга, лимфомы и рак желудочно-кишечного тракта к 10 годам. В результате эти дети редко доживают до взрослого возраста.
В то время как большинство видов рака прогрессируют, развивая генетические мутации в течение многих лет, исследователи из больницы для больных детей в Торонто, Канада, института Wellcome Trust Sanger и Детского центра исследования опухолей головного мозга в Ноттингеме были шокированы, обнаружив, что у детей с этим синдромом развиваются больше мутаций, чем любой человеческий рак — целых 20000 мутаций всего за шесть месяцев.
В новой статье, опубликованной в журнале Nature Genetics, предлагается ранее не обнаруженный механизм прогрессирования рака, который может привести к более целенаправленному лечению этих пациентов, а также более распространенных видов рака.
Дети с дефицитом репарации двуаллельного несоответствия, или bMMRD, имеют мутации в генах, ответственных за репарацию несоответствия, и поэтому не могут исправить ошибки в ДНК во время деления (или репликации) клетки.
Это исследование выявляет вторичную мутацию, которая возникает только в опухолевых клетках в ферменте, называемом полимеразой, который является второй защитой, которая помогает эффективно восстанавливать мутации, пока реплицируется ДНК. Комбинация этих двух мутаций лишает пациентов возможности исправлять ошибки, которые могут возникнуть во время репликации ДНК, и вызывает быструю волну рака, которую исследователи окрестили «великим наводнением»."
Профессор Ричард Гранди из Исследовательского центра детских опухолей головного мозга при университете сказал: «Это исследование представляет собой важный шаг вперед в понимании того, почему некоторые дети более восприимчивы к развитию множественных видов рака, и могут провести скрининг на эту возможность. В свою очередь, это исследование позволяет нам начать понимать шаги, которые приводят к развитию рака.
В конечном итоге мы надеемся, что это приведет к лечению, которое позволит избежать неизбежных в настоящее время последствий этого синдрома предрасположенности "
Доктор Ури Табори, соруководитель исследования генетики и биологии генома в SickKids, Торонто, сказал: «При других синдромах предрасположенности к раку, таких как BRCA1 и синдром Ли Фраумени, мы знаем, что существует генетическая мутация, которая предрасполагает человека к раку, но мы не знаем вторичную мутацию или генетический драйвер, который на самом деле вызывает рак. Наши результаты указывают на генетический драйвер, который вызывает этот «большой поток» мутаций рака у пациентов с bMMRD. Вторичная мутация ферментной полимеразы вызывает уникальную сигнатуру мутаций, которая присутствует в 100% случаев. Это имеет важное значение как для диагностики, так и для целенаправленного лечения этого разрушительного заболевания."
Детский центр исследования опухолей головного мозга в Ноттингеме является частью международного консорциума, управляемого SickKids, Торонто, который предлагает бесплатное генетическое тестирование, генетическое консультирование и наблюдение за раком у детей и членов семей с bMMRD. Используя генетическую и клиническую информацию и образцы опухолей, собранные у каждого пациента, исследовательская группа смогла глубже взглянуть на этот синдром предрасположенности к раку и впервые рассказать историю развития этого рака.
«Мы смогли описать, сколько мутаций развивается, как быстро они возникают, сколько мутаций способна выдержать опухоль, и тип возникающей мутации, который, как мы обнаружили, является уникальным для рака bMMRD», — говорит д-р Адам Шлиен, ведущий автор книги исследователь и заместитель директора отдела трансляционной генетики и ученый в области генетики и геномной биологии в SickKids.
«Кроме того, изучая синдром редкого рака, мы смогли получить беспрепятственное представление о том, как развивается рак, и узнать не только о том, как мы можем помочь этим пациентам, но и о прогрессировании рака в целом."
Поскольку большое количество мутаций настолько специфично для синдрома bMMRD, исследователи теперь могут обнаруживать детей-носителей, просто секвенировав опухоль.
«Если у ребенка очень много мутаций, мы сразу узнаем, что у него этот синдром предрасположенности к раку», — сказал д-р Шлин.
Команда, возможно, также нашла ключ к разгадке, который может помочь разработать новое лечение, которое способствует гибели опухолевых клеток. Наблюдение за тем, что опухолевые клетки достигают порога в 20000 мутаций и не могут его преодолеть, предполагает, что опухоль больше не может противостоять, и большее количество мутаций может вызвать гибель клеток.
Будущие исследования могут изучить, как определенные фармакологические агенты могут подтолкнуть эти раковые клетки к мутационному краю и вызвать гибель опухолевых клеток.
Надеемся, что результаты этого исследования также приведут к более эффективным методам лечения более распространенных видов рака, таких как рак толстой кишки, гинекологический рак и рецидивирующие злокачественные глиомы (рак головного или спинного мозга), поскольку они имеют те же мутации в генах восстановления несоответствия, что и пациенты с bMMRD).
