Нарушения правильного апоптоза могут привести к серьезным медицинским последствиям. Как объясняет руководитель группы Кацухико Микошиба, «Чрезмерный апоптоз в головном мозге связан с несколькими нейродегенеративными заболеваниями, в то время как нарушение апоптоза связано с некоторыми видами рака и образованием опухолей».
События, происходящие внутри наших клеток, часто контролируются взаимодействиями между белками и модификациями белков, которые изменяют то, как они могут взаимодействовать друг с другом. Микошиба и его команда уже показали, что апоптоз в нейронах может запускаться, когда определенные белки связываются с рецепторами IP3. В своем новом исследовании команда исследовала IRBIT, еще один белок, обычно обнаруживаемый в головном мозге, который может связываться с рецептором IP3.
В серии исследований исследователи показали, что присутствие IRBIT способствует нормальному апоптозу. «Мы были очень удивлены», — отмечает первый автор Бенджамин Бонно. «Первоначально мы ожидали, что IRBIT будет работать для подавления гибели клеток».Причина этого прогноза заключалась в том, что IRBIT был в первую очередь описан как белок, который снижает уровень кальция в клетках, явление, которое может привести к гибели клеток.
Кроме того, IRBIT расположен в тех же частях тела, включая развивающуюся нервную систему, что и Bcl2l10, другой белок, который, как известно, снижает апоптоз и который также связывается с той же областью рецептора IP3, что и IRBIT. Ключевым фактором в этом процессе является поток ионов кальция между двумя органеллами внутри клетки — ЭПР и митохондриями. Когда Bcl2l10 прикрепляется к рецептору IP3, расположенному в мембране ER, он уменьшает поток кальция в митохондрии, что предотвращает апоптоз.
В своем новом исследовании команда сначала показала, что IRBIT и Bcl2l10 естественным образом прикрепляются к разным местам на рецепторе IP3 и прикрепляются друг к другу. Вот почему они изначально думали, что работают вместе, чтобы предотвратить апоптоз. Однако дальнейшее тестирование выявило важное событие, всегда предшествующее апоптозу — ИРБИТ теряет фосфатную группу.
Функция белков часто изменяется путем небольших добавлений или вычитаний. Команда показала, что в этом случае потеря фосфатной группы не позволяет IRBIT оставаться прикрепленным к рецептору IP3.
Вместо этого он уходит от ER и тащит за собой Bcl2l10. Когда это происходит, команда увидела, что без Bcl2l10 поток кальция в митохондрии увеличился, что привело к гибели клеток.Понимание роли IRBIT в облегчении апоптоза имеет значение для лечения рака, который связан с низким уровнем экспрессии IRBIT. Бонно отмечает: «Поскольку снижение экспрессии IRBIT может способствовать образованию опухоли, следующим шагом будет определение того, в какой степени модуляция экспрессии IRBIT способствует образованию рака, и если это так, то какие органы являются наиболее чувствительными.
Микошиба добавляет: «Нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Хантингтона и болезнь Паркинсона, характеризуются чрезмерным апоптозом. Знание об участии IRBIT дает нам новую цель для исследования. Поскольку IRBIT сильно выражен в мозге, шансы, что мы сможем найти связь, которая может привести к новым возможностям лечения ".
