«Появляются доказательства того, что семейство факторов транскрипции FOXO играет решающую роль в метаболических, антиоксидантных реакциях и ответах на гибель клеток в печени. Роль FOXO в процессах повреждения сложна, поскольку программы транскрипции FOXO могут быть либо цитопротективными, либо цитотоксическими, а также — множество задокументированных примеров обоих явлений », — говорит Стивен А. Вайнман, доктор медицинских наук, отделение внутренней медицины Медицинского центра Университета Канзаса.Основываясь на таких новых данных, группа доктора Вайнмана кормила мышей с дефицитом FOXO3 алкоголем в течение трех недель. У одной трети этих мышей развился тяжелый стеатоз печени (инфильтрация клеток печени жиром), нейтрофильная инфильтрация и некроз, аналогичные тем, которые наблюдаются у пациентов с алкогольным гепатитом.
У некоторых мышей уровень фермента печени аланинаминотрансферазы (АЛТ) увеличился в десять раз по сравнению с контролем.Исследователи также вызвали тяжелое повреждение печени алкоголем на мышиной модели HCV (трансгенный HCV / Sod2 +/-). У этих животных был повышенный АЛТ; повышенная экспрессия ICAM-1 и расщепление каспазы 3, а также тяжелый стеатоз, лобулярное воспаление и увеличивающаяся дегенерация клеток печени.
У этих мышей степень повреждения печени коррелировала с уровнями митохондриального антиоксидантного фермента супероксиддисмутазы (SOD2). (Также считается, что SOD2 играет определенную роль в защите печени от алкогольного повреждения). Обработанные алкоголем мыши HCV / Sod2 +/- также показали более высокую концентрацию FOXO3 в цитозоле клетки по сравнению с местоположением ядра, обнаруженным в других типах клеток. мышей.
Вайнман продолжает: «Один из важных безответных вопросов об алкогольной болезни печени заключался в том, почему только у меньшинства тех, кто пьет, в том числе у тех, кто много пьет, когда-либо развивается болезнь печени. У большинства людей печень имеет эффективные механизмы защиты от алкоголя. результаты показывают, что FOXO3 представляет собой новый фактор защиты от алкоголя, который нарушается комбинацией ВГС-алкоголь. Поэтому мы считаем, что модуляция пути FOXO3 является потенциальным терапевтическим подходом к поражению печени, вызванному ВГС-алкоголем ».В культуре клеток только HCV или алкоголь вызывали увеличение транскрипционной активности FOXO3.
Однако Вайнман и его коллеги обнаружили, что, хотя эффекты обоих этих стрессовых стимулов на FOXO3 были схожими, механизмы действия были разными. Например, хотя активация HCV была связана с перемещением FOXO3 из цитозоля в ядро, алкоголь вызывал активацию транскрипции без заметного изменения ядерно-цитозольного отношения. Другое обнаруженное различие заключалось в том, что HCV, но не алкоголь, вызывал miRNA-зависимое подавление трансляции SOD2.По словам Вайнмана, инфекция ВГС и воздействие алкоголя, по-видимому, работают вместе, вызывая эффекты, отличные от тех, которые наблюдаются при использовании любого из них по отдельности.
Подавление FOXO3 комбинацией HCV и алкоголя частично объясняется ядерным экспортом и уменьшением периода полужизни белка, чего не происходит ни с HCV, ни с алкоголем. «Результаты показывают, что FOXO3 — это новый фактор защиты от алкоголя, который нарушается комбинацией ВГС-алкоголь», — заключает Вайнман.В том же выпуске The American Journal of Pathology другая группа исследователей из Медицинского центра Канзасского университета во главе с доктором Вен-Син Дингом, доктором философии, Департамент фармакологии, токсикологии и терапии, также сообщает, что FOXO3 защищает от острых заболеваний. стеатоз, вызванный этанолом, и повреждение печени.
Это исследование демонстрирует, что FOXO3 необходим для активации аутофагии, пути клеточной деградации, который защищает от вызванного алкоголем повреждения печени путем удаления поврежденных митохондрий. У мышей с острым дефицитом FOXO3, получавших алкоголь, развилось более тяжелое повреждение печени, чем у мышей дикого типа, и это было связано со сниженной экспрессией генов, связанных с аутофагией.
«Наше исследование, — говорит д-р Динг, — было моделью острого алкоголя, тогда как исследование в лаборатории доктора Вайнмана было моделью хронического алкогольного питания; однако оба исследования показывают, что FOXO3 является защитным. Таким образом, эти результаты показывают, что FOXO3 является важный общий механизм, активирующий множественные клеточные защитные функции, которые нормальная печень использует для противодействия токсическому воздействию алкоголя ».
