Вместе с аспирантом Марией Еленой Де Обалдиа Бхандула описывает в журнале Nature Immunology в этом месяце, как передача сигналов Notch индуцирует экспрессию генов, которые способствуют созреванию Т-клеток и препятствуют альтернативным судьбам клеток. Дефицит гена-мишени Notch Hes1 в стволовых клетках крови приводит к чрезвычайно низкому количеству Т-клеток, но лежащий в основе механизм неизвестен. Помня, что нарушение передачи сигналов Notch вызывает лейкемию, Де Обалдиа отмечает, что «понимание пути Notch на молекулярном уровне может пролить свет на то, как нормальные клетки трансформируются в контексте рака».
Текущее исследование описывает механизм действия Hes1, белка-репрессора, который действует в ядре незрелых Т-клеток в тимусе. Де Обалдия и Бхандула обнаружили, что Hes1 отключает гены, такие как C / EBPalpha, которые способствуют судьбе миелоидных клеток и противодействуют судьбе Т-клеток. В то время как у Hes1-дефицитных мышей наблюдаются серьезные дефекты Т-клеток, удаление миелоидного гена C / EBPalpha может восстановить нормальное развитие Т-клеток.
Это предоставило доказательства того, что Hes1 поддерживает незрелые Т-клетки, предотвращая их дефолт на миелоидный путь развития, который контролирует созревание нелимфоцитарных клеток.Из-за этой «контролирующей» функции Де Обалдия сравнивает Hes1 с транспортным агентом по развитию Т-клеток: «Т-клеточные лейкозы зависимы от Hes1, возможно, потому, что он удерживает клетки-предшественники на пути к производству большего количества Т-клеток, а не к миелоидные клетки. Бхандула добавляет: «Наши результаты подтверждают важность ограничения программ миелоидного развития на ранних этапах развития Т-клеток, и это знание может дать ключ к разгадке того, как остановить лейкоз Т-клеток».
Будущие исследования будут посвящены тому, выполняет ли Hes1 аналогичную функцию. при Notch-зависимых Т-клеточных лейкозах путем репрессии миелоидных генов, как это происходит во время нормального развития Т-клеток.