Терапевтический подход, представленный в рецензируемом журнале, должен быть представлен в устной презентации Бисваджита Бисваса, доктора медицины, одного из соавторов тематического исследования на праздновании столетия исследований бактериофагов в Институте Пастера в Париже. авторы и руководитель фагового отдела кафедры ?Геномика и биоинформатика в NMRC-BDRD. 27 апреля — День терапии человеческими фагами, посвященный 100-летию клинических исследований, начатых Феликсом д’Эреллем, французским микробиологом из Института Пастера, которому приписывают совместное открытие бактериофагов с британским бактериологом Фредериком Творт.
Авторы говорят, что это тематическое исследование может стать еще одним катализатором для разработки новых средств защиты от растущей глобальной угрозы устойчивости к противомикробным препаратам, от которой, по оценкам Всемирной организации здравоохранения, к 2050 году погибнет не менее 50 миллионов человек в год. Основываясь на успехе этого дела, в сотрудничестве с NMRC Калифорнийский университет в Сан-Диего изучает варианты создания нового центра для продвижения исследований и разработки методов лечения на основе бактериофагов.
«Когда стало ясно, что все антибиотики не сработали и Том может умереть, мы обратились в FDA с просьбой срочно подать заявку на новое лекарственное средство, чтобы испытать бактериофаги», — сказал ведущий автор Роберт «Чип» Скули, доктор медицины, профессор медицины, начальник отдела Отделение инфекционных заболеваний Медицинской школы Калифорнийского университета в Сан-Диего и врач-терапевт, ведущий дело.
"Насколько нам известно, он является первым пациентом в Соединенных Штатах с обширной системной инфекцией, который лечится с помощью этого подхода с использованием внутривенных бактериофагов.
После того, как он был на грани смерти в коме, он достаточно хорошо выздоровел, чтобы вернуться к работе. Конечно, это всего лишь один пациент, один случай. Мы еще не полностью понимаем потенциал — и ограничения — клинической терапии бактериофагами, но это беспрецедентная и примечательная история, и, учитывая глобальную угрозу здоровью со стороны организмов с множественной лекарственной устойчивостью, мы должны стремиться к ней."
Заражение в отпуске
История начинается в конце 2015 года.
Том Паттерсон, доктор философии, 69-летний профессор кафедры психиатрии Медицинской школы Калифорнийского университета в Сан-Диего, и его жена Стеффани Стратди, доктор философии, руководитель отдела глобального общественного здравоохранения Департамента медицины, тратили праздник Благодарения в Египте, когда Паттерсон заболел, его мучили боли в животе, лихорадка, тошнота, рвота и учащенное сердцебиение. Местные врачи диагностировали панкреатит — воспаление поджелудочной железы, но стандартное лечение не помогло.
Состояние Паттерсона ухудшилось, и его перевезли во Франкфурт, Германия, декабрь. 3 ноября 2015 г., когда врачи обнаружили псевдокисту поджелудочной железы, скопление жидкости вокруг поджелудочной железы.
Жидкость была слита, а содержимое культивировано. Паттерсон заразился штаммом Acinetobacter baumannii с множественной лекарственной устойчивостью, условно-патогенным и часто смертельным патогеном. Бактерия оказалась особенно проблематичной в больницах и на Ближнем Востоке, когда многие раненые ветераны и солдаты вернулись в США.S. с хроническими инфекциями.
Первоначально единственными антибиотиками, оказавшими какое-либо действие, оказалась комбинация меропенема, тигециклина и колистина, лекарственного средства последней инстанции, поскольку среди прочих побочных эффектов он часто вызывает поражение почек. Состояние Паттерсона стабилизировалось достаточно, чтобы его можно было перебросить по воздуху.
12, 2015 г., из Германии в отделение интенсивной терапии (ОИТ) больницы Торнтон при Калифорнийском университете в Сан-Диего. По прибытии было обнаружено, что его бактериальный изолят стал устойчивым ко всем этим антибиотикам.
В больнице Торнтон, которая теперь является частью медицинского центра Джейкобса, Паттерсон начал выздоравливать, перейдя из отделения интенсивной терапии в обычную палату.
Но за день до запланированной выписки в учреждение долгосрочной неотложной помощи внутренний дренаж, предназначенный для локализации его инфекции и сдерживания ее, соскользнул, и бактерии попали в его брюшную полость и кровоток. Паттерсон сразу же испытал септический шок. Его сердце забилось.
Он не мог дышать. У него поднялась температура, и он впал в кому, которая продлилась большую часть следующих двух месяцев. По сути, он умирал.
«Я не помню этот период своей жизни», — вспоминал Паттерсон. "Было так много боли, что ты почти не в силах справиться. Я счастлив не вспоминать."
Стратди, его жена, не привыкать к ужасам болезней.
В качестве эпидемиолога-инфекциониста и директора Глобального института здравоохранения Калифорнийского университета в Сан-Диего она работала по всему миру, от Индии до Афганистана и Мексики, пытаясь снизить уровень ВИЧ-инфекции и смертности.
"Настал момент, когда он становился все слабее и слабее, и я не хотел его терять.
Я не был готов отпустить его, поэтому взял его за руку и сказал: «Дорогая, они делают все, что могут, и нет ничего, что могло бы убить этого жука, поэтому, если ты хочешь бороться, тебе нужно бороться». Вы хотите, чтобы я нашел альтернативные методы лечения? Мы не можем оставить камня на камне.’"
Том вспомнил этот момент: «Я смутно помню, как вы говорили:« Хочешь, я попробую или нет, потому что это будет трудное время, и не уверен, что это сработает ».’Я помню, как сжал вашу руку, но это была всего лишь вспышка во всем процессе."
Strathdee начал проводить исследования. Коллега упомянул, что его друг приехал в Тбилиси, Грузия, чтобы пройти «фаговую терапию» от тяжелого состояния и был «чудесным образом вылечен."Стратди узнала о бактериофагах, когда была студенткой, но они не были частью основной медицинской доктрины. Она обратилась за помощью к незнакомцам в сообществе исследователей фагов и к своему коллеге Чипу Скули.
Бактериофаги — это повсеместно распространенные вирусы, встречающиеся везде, где существуют бактерии. По оценкам, на планете более 1031 бактериофага. Это десять миллионов триллионов триллионов, больше, чем у любого другого организма на Земле, включая бактерии, вместе взятые. Каждый из них эволюционировал, чтобы инфицировать конкретного бактериального хозяина с целью размножения, не затрагивая другие клетки организма.
Идея их терапевтического использования не нова. Описанная столетие назад фаговая терапия была популярна в 1920-х и 1930-х годах для лечения различных типов инфекций и состояний, но результаты были противоречивыми и не имели научного подтверждения.
Появление антибиотиков в 1940-х годах отодвинуло фаговую терапию в сторону, за исключением некоторых регионов Восточной Европы и бывшего Советского Союза, где она оставалась темой активных исследований.
Когда количество вариантов уменьшалось, Стратди, Скули и его коллеги обратились за помощью.
Они нашли много исследователей, готовых помочь. Три группы обладали подходящими фагами, которые были активны против конкретной бактериальной инфекции Паттерсона: Управление исследований биологической защиты NMRC в Фредерике, штат Мэриленд; Центр фаговых технологий Техасского университета A&M; и AmpliPhi, биотехнологическая компания из Сан-Диего, специализирующаяся на терапии с использованием бактериофагов.
Исследовательская группа из Государственного университета Сан-Диего, возглавляемая микробным экологом Форестом Роухером, доктором философии, очистила образцы фагов для клинического использования.
С экстренного разрешения Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов каждый источник предоставил врачам Калифорнийского университета в Сан-Диего штаммы фагов для лечения Паттерсона без гарантии, что какой-либо из штаммов действительно подействует. «Это одна из замечательных сторон всего этого опыта, — сказал Скули, — невероятное и быстрое сотрудничество между людьми, разбросанными по всему миру. Это было отчаянное время, и люди действительно активизировались."
Фаговая терапия обычно назначается местно или перорально.
В случае Паттерсона фаги были введены через катетеры в его брюшную полость и внутривенно для борьбы с более широкой системной инфекцией, чего не делали в эпоху антибиотиков в США.S. "Это делает их более эффективными", — сказал Скули. «Действие находится на стыке пациента и организма."
С доработкой и корректировкой — его врачи учились на лету — Паттерсон начал улучшаться. Он вышел из комы в течение трех дней после начала внутривенной фаговой терапии. «Том проснулся, повернулся к дочери и сказал:« Я люблю тебя », — вспоминал Скули.
Паттерсон вскоре был отлучен от респиратора и лекарств от артериального давления.
"Для лечащего врача это было непросто", — сказал Скули. «Обычно вы знаете, какая должна быть дозировка, как часто лечить. Улучшение показателей жизнедеятельности — хороший способ узнать, что вы прогрессируете, но когда вы делаете это впервые, вам не с чем сравнивать.
«Многое было действительно проработано по мере нашего продвижения, объединив предыдущую литературу, нашу собственную интуицию о том, как эти фаги будут циркулировать и работать, и советы людей, которые думали об этом в течение долгого времени."
Детали лечения
К тому времени, когда Паттерсона доставили по воздуху в больницу Торнтон в Калифорнийском университете в Сан-Диего, он был в ужасном положении.
Его живот вздулся, увеличен псевдокистой, изобилующей лекарственно-устойчивыми бактериями A. Baumaunnii. Его количество лейкоцитов резко возросло — признак безудержной инфекции.
Врачи пробовали различные комбинации антибиотиков.
У него развилась дыхательная недостаточность и гипотония, потребовавшие искусственной вентиляции легких и периодического неотложного лечения. Он становился все более бредовым. Когда в середине января он впал в кому, его, по сути, поддерживали на аппарате жизнеобеспечения. В конце концов Скули сказал, что не осталось ни одного противомикробного препарата, который можно было бы попробовать.
Стратди вспомнил, как коллеги вслух задавались вопросом, готова ли она к смерти Тома.
Она не была. Бактериофаготерапия началась 15 марта 2016 года, когда смесь из четырех фагов, предоставленных Texas A&M и биотехнологической компанией AmpliPhi из Сан-Диего, была введена через катетеры в псевдокисту.
Если лечение не убьет его, медицинская бригада Паттерсона планировала ввести фаги ВМС внутривенно, заполнив его кровоток, чтобы добраться до инфекции, бушующей по всему его телу. Насколько известно врачам Паттерсона, такого лечения раньше не применяли.
17 марта фаги ВМС были введены внутривенно. Были опасения по поводу эндотоксинов, которые естественным образом вырабатываются фагами. Никто не знал, чего ожидать, но Паттерсон хорошо переносил лечение — действительно, не было никаких побочных эффектов — и 19 марта он внезапно проснулся и узнал свою дочь.
«Одна из целей NMRC в отношении науки о бактериофагах — предоставить военнослужащим, инфицированным мультирезистентными организмами, дополнительные противомикробные препараты, чтобы у нас был опыт и все возможности для обеспечения эффективного фагового коктейля для доктора.
Паттерсон ", — сказал Терон Гамильтон, доктор философии, руководитель отдела геномики и биоинформатики в Управлении исследований биологической защиты ВМФ. "Очевидно, мы очень довольны результатом и надеемся, что этот случай повысит осведомленность о возможности применения фаговой терапии в таких сложных случаях, как этот."
Однако последующее лечение будет непростым. Кривая обучения была крутой и неотмеченной. Были приступы сепсиса — опасное для жизни осложнение, вызванное массивной инфекцией.
Несмотря на улучшение, состояние Паттерсона оставалось тяжелым. Врачи обнаружили, что бактерия в конечном итоге выработала устойчивость к фагам, что Скули охарактеризовал как «повторяющийся дарвиновский танец», но команда компенсировала это постоянным изменением лечения с помощью новых штаммов фагов — некоторые из которых были получены NMRC из сточных вод — и антибиотиков.
В начале мая Паттерсон прекратил принимать антибиотики. После 6 июня свидетельств А. baumannii в его теле.
Выписан домой 12 августа 2016 г.
Постобработка и не только
Восстановление не было полностью плавным и устойчивым. Были неудачи, не связанные с фагами. В прошлом крепкий мужчина, Паттерсон в течение нескольких месяцев кормился внутривенно в больнице и потерял 100 фунтов, в основном мышцы.
Ему потребовалась интенсивная физическая реабилитация, чтобы восстановить силы и двигаться. «Это не похоже на фильмы, где вы просто просыпаетесь из комы, оглядываетесь и выскакиваете из постели», — сказал Паттерсон. "Вы обнаруживаете, что ваше тело больше не работает правильно."Он сказал, что чувствует, как части его мозга оживают.
Тем не менее Паттерсон описал этот опыт как чудесный. Даже находясь в коме, когда он часто боролся с воображаемыми демонами, он вспомнил, как слышал и узнавал голоса и понимал, что за пределами его тьмы есть жизнь и надежда.
И помимо него, он надеется, что его опыт воплотится в новые методы лечения для других: «Фаговая терапия действительно стала для меня чудом, и что это может означать, что миллионы людей, которые могут быть излечены от инфекций с множественной лекарственной устойчивостью в будущем.
Это было своего рода привилегией."
Шули сказал, что Паттерсону повезло.
Его жена была опытным ученым и была полна решимости найти лекарство — и они оба работали в Медицинской школе Калифорнийского университета в Сан-Диего: «Ему повезло оказаться в месте, где были все ресурсы и смелость, необходимые для поддержки его во время этого новаторского подхода. была разработана терапия, которая по сути представляла собой домашний коктейль из вирусов, который нужно было дать отчаянно больному человеку. Я думаю, что многие другие места колебались бы. Я думаю, что его клиническая реакция была очень приятной и говорит о силе многомерного медицинского центра со всеми необходимыми частями."
Тем не менее, Скули сказал, что любое широкое, одобренное в будущем применение фаговой терапии сталкивается с фундаментальными проблемами, в отличие от прошлых методов лечения. «FDA обычно говорит:« Это антибиотик. Мы знаем, какова его структура и как вы можете передать ее нескольким людям.«Что касается бактериофаговой терапии, FDA будет иметь дело с подходом, при котором врачи должны будут разрабатывать коктейли с фагами для каждого пациента, адаптированные к их инфекционным организмам. Это идеальное персонализированное лекарство."
Хорошая новость, по словам Скули, заключается в том, что новые молекулярные инструменты, робототехника и другие достижения делают возможной персонализированную медицину, чего не было 10 или 15 лет назад. "Тогда было бы невозможно созерцать.
Предстоит еще много исследований, но я думаю, что будет много клинических приложений, в которых этот подход может быть очень полезным для пациентов."
Подробнее о бактериофагах
Бактериофаги, происходящие от греческих слов, означающих «пожиратель бактерий», древние и широко распространенные — их можно найти на суше, в воде, в любых формах жизни, укрывающих свою цель. Согласно Роуэру из Государственного университета Сан-Диего и его коллегам в их книге «Жизнь в нашем мире фагов», фаги вызывают триллион триллионов успешных инфекций в секунду и ежедневно уничтожают до 40 процентов всех бактериальных клеток в океане.
Существуют тысячи разновидностей фагов, каждая из которых эволюционировала, чтобы инфицировать только один или несколько типов бактерий. Как и другие вирусы, они не могут воспроизводиться сами по себе, но должны управлять репродуктивным механизмом бактерий. Для этого они прикрепляются к бактерии и вставляют свой генетический материал. Затем литические фаги разрушают клетку, расщепляя ее, чтобы высвободить новые вирусные частицы для продолжения процесса.
Таким образом, фаги можно считать единственным «лекарством», способным к размножению; когда их работа сделана, они выводятся из организма.