«Это первое исследование, демонстрирующее на модели мышей с той же мутацией, которая вызывает ФОП у людей, что препарат паловаротен подавляет и уменьшает образование внескелетных костей, но при этом защищает нормальный рост скелетных костей», — сказала старший соавтор Эйлин М. Шор, доктор философии, профессор ортопедии и генетики Кали / Уэлдона в Центре исследований ФОП и связанных с ними заболеваний Медицинской школы Перельмана при Университете Пенсильвании. Другой соавтор Penn Medicine, Фредерик С. Каплан, доктор медицины, Исаак Роуз Нассау, профессор ортопедической молекулярной медицины и руководитель отдела молекулярной ортопедической медицины, является мировым экспертом в области гетеротопической оссификации (ГО), аномального наращивания костной ткани, возникающего при ФОП.
«Эта работа представляет собой большой шаг к терапии», — сказал старший соавтор Маурицио Пасифици, доктор философии, биолог развития и директор ортопедических исследований в отделении ортопедической хирургии Детской больницы Филадельфии (CHOP). «Мыши, использованные в этом исследовании, были сконструированы так, чтобы нести человеческую мутацию, вызывающую ФОП, и лекарство показало сильные преимущества. Если эти результаты применимы к людям, мы сможем лечить детей с ФОП в раннем возрасте, до того, как болезнь прогрессирует. " Масахиро Ивамото, доктор медицинских наук, доктор философии из CHOP, также является старшим соавтором исследования.Команда проверила действие паловаротена, препарата, ранее тестировавшегося на взрослых с эмфиземой. Хотя препарат не был разработан после 2-й фазы испытаний для этого показания, у него было мало побочных эффектов.
Паловаротен — это агонист рецептора ретиноевой кислоты (RAR), молекула, которая связывает рецептор клеточной мембраны, чтобы запускать молекулярные события, которые регулируют функцию клетки.Паловаротен — это класс лекарств, которые избирательно воздействуют на пути, участвующие в образовании хряща. Молекулы RAR в изобилии присутствуют на поверхности хрящевых клеток, отсюда положительный целевой ответ препарата.
В 2011 году Pacifici и Iwamoto показали, что паловаротин подавляет дополнительный рост костей у мышей, генетически модифицированных для моделирования HO. Дополнительная кость, которая появляется при обострениях FOP, проходит стадию хряща до замещения зрелыми костными клетками, следуя последовательности формирования кости, наблюдаемой во время нормального развития скелета.Текущее исследование JBMR расширило это исследование за счет использования паловаротена на мышиной модели, несущей ту же мутацию человеческого гена, которая вызывает ФОП.
Препарат обладал мощным действием — он предотвращал образование экстраскелетных костей FOP, а также сохранял подвижность конечностей и нормальный рост костей у молодых мышей. По словам Пацифци, положительный эффект для роста был долгожданным сюрпризом, потому что препарат обычно замедляет рост костей — побочный эффект, наблюдаемый у контрольных мышей.Паловаротен активирует сигнал выключения образования хряща через RAR. Это нацелено не на фактический мутированный белок, кодируемый мутацией FOP, рецептор в сигнальном пути BMP, а на другую молекулу, взаимодействующую с его сигнальным путем.
«Паловаротен останавливает общий процесс образования лишней кости», — сказал Шор. «Мы знали, что лекарство влияет на хрящевую стадию этой эктопической кости, но также осознавали, что это лекарство нарушает образование хряща в пластинах роста, что приводит к замедлению роста скелета. Мутация FOP и, как следствие, усиление передачи сигналов BMP также мягко замедляют рост скелетных костей. Наша озабоченность заключалось в том, что лечение детей с ФОП паловаротином будет синергетически оказывать дальнейшее влияние на их общий рост, потенциально приводя к дополнительным осложнениям со здоровьем.
Вместо этого мы обнаружили, что паловаротен, по-видимому, уравновешивает эффекты мутации ФОП, эффективно восстанавливая почти нормальный рост. Это было замечательно сюрприз ".Эти результаты означают, что препарат, вероятно, безопасен для применения у детей с ФОП, не беспокоясь о влиянии на нормальный рост скелетных костей. «Это меняет то, как мы думаем о лечении детей с ФОП. Возможно, мы сможем назначать препарат детям для более длительного и хронического лечения», — добавил Шор.
Когда ученые давали паловаротен кормящим самкам мышей, они передали преимущества препарата их потомству-мутантам. «Если преимущества препарата распространятся на людей, это может означать, что новорожденным с диагнозом ФОП может помочь раннее лечение», — сказал Пацифки. «Это особенно важно, потому что когда происходит аномальный рост костей, он становится постоянным».Одним из последствий ФОП является то, что хирурги не могут удалить лишнюю костную ткань, вызванную заболеванием, потому что повреждение ткани в результате операции вызывает еще больший рост кости. В этом исследовании паловаротен не только подавлял спонтанный H2O, но и предотвращал его при экспериментальных травмах мышей. Это открытие также указывает на другие потенциальные преимущества для лечения дополнительного роста костей, часто наблюдаемого у пациентов с травмами и хирургическими вмешательствами.
Независимо от этих доклинических исследований, Clementia Pharmaceuticals в настоящее время проводит клинические испытания фазы 2 на лицах с ФОП на основе доклинических результатов 2011 года, опубликованных Pacifici и Iwamoto. Это международное исследование проводится в четырех центрах, включая Penn Medicine, и проверяет, является ли паловаротин безопасным и эффективным для детей и взрослых, страдающих обострениями ФОП.