«Наши результаты показывают, что различия в функции митохондрий важны при РАС», — сказал руководитель исследования Дуглас К. Уоллес, доктор философии, директор Центра митохондриальной и эпигеномной медицины при CHOP. «Наша команда демонстрирует, что уязвимость человека к РАС зависит от его древней митохондриальной линии».Уоллес и его коллеги, в том числе Димитра Чалкиа, Ларри Сингх и другие, опубликовали свои выводы в JAMA Psychiatry.Ученые провели когортное исследование генетических данных 1624 пациентов и 2417 здоровых родителей и братьев и сестер, представляющих 933 семьи в рамках программы обмена генетическими ресурсами аутизма (AGRE). Центр прикладной геномики при CHOP ранее проводил общегеномные ассоциативные исследования в этой когорте AGRE и принимал участие в этом исследовании.
Митохондрии содержат собственную ДНК, отличную от более известной ядерной ДНК (яДНК) внутри ядра клетки. МтДНК кодирует важные гены, управляющие выработкой клеточной энергии, и эти гены обмениваются биологическими сигналами с яДНК, чтобы влиять на нашу физиологию и общее состояние здоровья.В текущем исследовании проанализированы однонуклеотидные функциональные варианты — изменения оснований в мтДНК когорты, которые характеризуют митохондриальные гаплогруппы.
Гаплогруппы — это линии связанных вариантов мтДНК, которые отражают древние модели миграции ранних человеческих групп, которые распространились из Африки в остальной мир в доисторические времена. Основываясь на его основополагающем открытии 1980 года о том, что человеческая мтДНК наследуется только от матери, многолетние исследования Уоллеса, охватывающие вариации мтДНК среди коренного населения по всему миру, позволили реконструировать глобальные миграции и модели эволюции человека на протяжении сотен тысячелетий.
Текущее исследование показало, что люди с европейскими гаплогруппами, обозначенными I, J, K, X, T и U (представляющие 55 процентов всего европейского населения), имели значительно более высокий риск РАС по сравнению с наиболее распространенной европейской гаплогруппой, HHV. Гаплогруппы A и M азиатских и американских индейцев также подвергались повышенному риску РАС.
Эти митохондриальные гаплогруппы возникли в разных географических регионах мира и адаптировались в процессе эволюции к конкретным региональным условиям. Однако последующие изменения, такие как миграция, изменения в диете и другие воздействия окружающей среды, могут создавать несоответствие между физиологией конкретной линии мтДНК и окружающей средой человека, что приводит к предрасположенности к заболеванию. Дополнительные генетические факторы яДНК или воздействие окружающей среды могут еще больше снизить выработку энергии индивидуумом до тех пор, пока она не станет недостаточной для поддержания нормального развития и функционирования мозга, что приведет к заболеванию.
Как электрическая схема для клеточных электростанций, мтДНК имеет решающее значение для снабжения организма энергией. Мозг особенно уязвим даже к легкому дефициту энергии из-за высокой потребности митохондрий в энергии.
Предыдущие исследования Уоллеса показали, что дисфункция митохондрий может нарушить тонкий баланс между торможением и возбуждением в деятельности мозга — решающий фактор при РАС и других психоневрологических расстройствах. «Может быть биоэнергетический порог», — говорит Уоллес, добавляя, что человек, уже предрасположенный к РАС на основе его митохондриальной гаплогруппы, может быть опущен ниже этого порога из-за случайного появления дополнительных генетических вариантов или экологических нарушений.Поразительная тенденция к тому, что РАС чаще встречается у мужчин, чем у женщин, может отражать еще одну особенность митохондриальной генетики, добавил Уоллес. Мужчины в четыре раза чаще страдают слепотой от хорошо известного заболевания мтДНК, наследственной оптической нейропатии Лебера (LHON). Более низкий риск слепоты у женщин может быть связан с действием эстрогенов в митохондриях, которые увеличивают полезную антиоксидантную активность.
Уоллес сказал, что открытие его команды, что тонкие изменения в митохондриальной энергии являются важными факторами риска при РАС, предполагает потенциальные альтернативные подходы к терапии. Он добавил: «Возрастает интерес к разработке метаболических методов лечения известных заболеваний мтДНК, таких как LHON.
Если РАС имеет аналогичную этиологию, то те же терапевтические подходы могут оказаться полезными при РАС».