В серии экспериментов, описанных 7 апреля в журнале Circulation, команда Джона Хопкинса заявила, что выявила и остановила действие единственного молекулярного виновника, ответственного за ряд биологических сбоев, которые влияют на способность организма правильно использовать, транспортировать и очищать себя. холестерина — жирного вещества, которое накапливается внутри сосудов и питает сердечные заболевания.Исследователи говорят, что преступник — это молекула жира и сахара, называемая гликосфинголипидом, или GSL, которая находится в мембранах всех клеток и в основном известна тем, что регулирует рост клеток. По словам ученых, результаты экспериментов показывают, что эта самая молекула также регулирует то, как организм обрабатывает холестерин.Команда Джона Хопкинса использовала существующее антропогенное соединение под названием D-PDMP, чтобы заблокировать синтез молекулы GSL, и тем самым предотвратила развитие сердечных заболеваний у мышей и кроликов, получавших диету с высоким содержанием жиров и холестерина.
Результаты показывают, что D-PDMP, по-видимому, работает, вмешиваясь в совокупность генетических путей, которые регулируют метаболизм жиров на нескольких фронтах — от способа, которым клетки получают и поглощают холестерин из пищи, до того, как холестерин транспортируется к тканям и органам и является затем расщепляется печенью и выводится из организма.«Современные препараты, снижающие уровень холестерина, решают эту проблему в одном направлении — либо путем блокирования синтеза холестерина, либо путем предотвращения его усвоения организмом», — говорит ведущий исследователь Суброто Чаттерджи, доктор философии, кардио-метаболический эксперт. Детский центр Джонса Хопкинса. «Но атеросклероз — это многофакторная проблема, которая требует нарушения цикла ненормального холестерина во многих точках.
Мы считаем, что, подавляя синтез GSL, мы достигли именно этого».В частности, эксперименты показали, что лечение D-PDMP приводит к: • снижению у животных уровней так называемого плохого холестерина или липопротеинов низкой плотности, ЛПНП; • снижение окисленных ЛПНП, особенно опасной формы жира, которая образуется при контакте ЛПНП со свободными радикалами. Окисленные ЛПНП легко прилипают к стенкам кровеносных сосудов, где вызывают воспаление, повреждая стенки сосудов и способствуя росту жирового налета; • всплеск хорошего холестерина или липопротеинов высокой плотности, ЛПВП, которые, как известно, противодействуют эффектам ЛПНП, уничтожая их; и • значительное снижение уровня триглицеридов, другого типа жира, образующего бляшки.
Лечение также предотвратило накопление жировых отложений и отложений кальция внутри сосудов животных. Эти эффекты наблюдались у животных при ежедневном лечении D-PDMP, даже несмотря на то, что они ели диету, состоящую на 20 процентов из триглицеридов — человеческий эквивалент поедания жирного бургера на завтрак, обед и ужин. Вдобавок, по словам исследователей, D-PDMP, по-видимому, прецизионно воздействует на наихудшие побочные продукты аберрантной передачи сигналов о росте клеток, такие как окисленный ЛПНП и активность определенных химических веществ, которые подпитывают воспаление сосудов, не влияя на сам рост клеток.
По словам исследователей, D-PDMP, который уже широко используется в фундаментальных исследованиях для экспериментального блокирования и изучения роста клеток и других основных функций клеток, считается безопасным для животных. Например, у животных, участвовавших в текущем исследовании, не было побочных эффектов даже при введении доз D-PDMP, в 10 раз превышающих минимальную эффективную дозу, как показало исследование. Исследовательская группа в настоящее время разрабатывает составное лекарство с D-PDMP, которое они вскоре планируют испытать на других животных и, в конечном итоге, на людях.Мыши, использованные в экспериментах, были генетически сконструированы так, чтобы не иметь белка, необходимого для расщепления жиров, и, таким образом, были предрасположены к атеросклерозу.
Исследователи кормили животных диетой с высоким содержанием жиров в течение нескольких месяцев, но также давали трети животных низкую дозу D-PDMP. Еще одной трети они дали двойную дозу того же ингибитора, а остальным — плацебо.Когда ученые измерили толщину аорты животных — самого большого сосуда тела и того, по которому кровь идет от сердца к остальному телу, — они обнаружили разительные различия между группами.
Как и ожидалось, аорты мышей, получавших плацебо, стали толще из-за накопления внутри них отложений жира и кальция. Однако аорты мышей, получавших низкие дозы D-PDMP, были значительно тоньше и практически отсутствовали. К удивлению исследователей, говорит Чаттерджи, у мышей, которые ели пищу с высоким содержанием жира и лечились высокими дозами D-PDMP, были почти нетронутые артерии без обструкции, неотличимые от артерий здоровых мышей.Затем исследователи измерили, насколько хорошо и как быстро кровь проходит по кровеносным сосудам животных.
Более медленный кровоток сигнализирует о закупорке сосуда и является маркером атеросклероза. Сосуды мышей, получавших диету с высоким содержанием жиров и D-PDMP, имели нормальный кровоток. У мышей, получавших диету с высоким содержанием жиров без D-PDMP, предсказуемо нарушался кровоток.
Когда исследователи изучили клетки печени животных — основного места синтеза и распада жира, — они заметили заметные различия в экспрессии нескольких генов, регулирующих метаболизм холестерина. По словам Чаттерджи, активность этих генов определяется уровнем вырабатываемых ими ферментов.
У мышей, получавших D-PDMP, были заметно более высокие уровни двух ферментов, ответственных за поддержание хрупкого гомеостаза жира в организме путем регулирования того, как клетки поглощают и расщепляют холестерин. В частности, говорят ученые, ингибитор, по-видимому, стимулировал действие и эффективность класса белковых насосов в клетке, ответственных за поддержание здорового уровня холестерина, транспортируя холестерин в кровоток и из него. Кроме того, у мышей, которых лечили таким образом, был более высокий уровень липопротеинлипазы, фермента, ответственного за расщепление триглицеридов. Дефицит этого фермента вызывает опасное накопление триглицеридов в крови.
Обработка D-PDMP также увеличивала активность фермента, ответственного за очистку организма от жиров, превращая эти жиры в желчь — растворяющее жир вещество, выделяемое печенью.В заключительной серии экспериментов исследователи сравнили эффекты лечения D-PDMP в двух группах здоровых кроликов, обе получали диеты с высоким содержанием жиров, причем половина из них получала лечение.
У кроликов, которые ели только жирную пищу, развились все классические признаки атеросклероза — накопление жировых бляшек в артериях и жесткие суженные кровеносные сосуды.Их уровень холестерина вырос в 17 раз. Напротив, у кроликов, получавших D-PDMP, никогда не развивался атеросклероз.
Их уровень холестерина также оставался нормальным или почти нормальным. По оценкам Всемирной организации здравоохранения, высокий уровень холестерина ежегодно уносит 2,6 миллиона жизней во всем мире.
По данным Центров США по контролю и профилактике заболеваний, более 70 миллионов американцев имеют высокий уровень холестерина. Эксперты утверждают, что современные препараты, снижающие уровень холестерина, такие как статины, не работают примерно у одной трети людей, которые их принимают.