В недавней статье, опубликованной в Scientific Reports исследователями из Университета Окинавского института науки и технологий (OIST), установлено, что в клетках мыши белки, составляющие комплекс CCR4-NOT, активно участвуют в регуляции формы PCD, называемой некроптозом. «Это один шаг к расшифровке механизмов гибели клеток», — говорит доктор Тору Судзуки, руководитель группы Cell Signal Unit, возглавляемой профессором Тадаши Ямамото.Суицидальные программыНаиболее изученной формой ПКС является апоптоз — процесс самоуничтожения клеток, отличающийся фрагментацией ядерной ДНК и сжатием клеток.
Первоначально считалось, что это единственный суицидный механизм, которым обладают клетки. Другая хорошо известная программа самоубийства клеток — это аутофагия, при которой клетка каннибализирует себя, расщепляя свои белки на аминокислоты.Около 10 лет назад была открыта другая форма PCD.
Он был назван некроптозом, так как он разделяет некоторые характеристики апоптоза, такие как строгая регуляция на уровне генов и некроз, воспалительная гибель клеток, при которой клеточная мембрана набухает, а затем разрывается, просачивая свое содержимое в межклеточное пространство. Некроптоз может быть безотказным механизмом, если апоптоз подавляется, например, бактериями или вирусами.PCD является важным механизмом в развитии организма, гомеостазе тканей и удалении старых клеток, которые неспособны к поддержанию или делению, или потенциально вредных клеток.
Когда суицидальные программы идут наперекосяк, все начинает рушиться. Например, нейродегенерация является результатом того, что слишком много клеток отбирается PCD, и приводит к неизлечимым заболеваниям, таким как болезнь Хантингтона, Альцгеймера и Паркинсона.
Понимание механизмов PCD может дать ключи к лечению вышеупомянутых и многих других заболеваний.Комплекс по предотвращению самоубийств
Доктор Сузуки предполагает, что одним из возможных механизмов, запускающих некроптоз, является подавление деградации информационной РНК (мРНК), которая транспортирует закодированную последовательность белка (сообщение) от ядра клетки к рибосомам в цитоплазме, где белки фактически синтезируются. . Пока данная мРНК сохраняется в цитоплазме, ее можно использовать для производства большего количества белка, который она кодирует. Таким образом, регулирование продолжительности жизни мРНК — это способ контроля синтеза белка.
Комплекс CCR4-NOT регулирует экспрессию генов путем обработки, контроля качества и маркировки мРНК для разрушения путем укорачивания их поли (A) хвостов — цепочек адениновых нуклеотидов на концах молекул мРНК.Одним из ключевых элементов регуляторной активности CCR4-NOT является один из входящих в его состав белков CNOT3. Эксперименты, проведенные группой доктора Сузуки, показали, что подавление CNOT3 в клетках мыши приводит к некроптозу.
В клетках, истощенных по CNOT3, повышается стабильность и экспрессия мРНК, кодирующих белки RIPK1 и RIPK3, которые непосредственно связаны с некроптозом. Это приводит к накоплению белков, запускающих смерть, и гибели клеток.
Эти результаты предполагают, что некоторые воспалительные заболевания человека, связанные с некротической гибелью клеток, такие как ревматоидный артрит и псориаз, могут быть вызваны нарушением регуляции комплекса CCR4-NOT.Анализ других компонентов комплекса CCR4-NOT в клетках с дефицитом CNOT3 предполагает, что этот белок играет жизненно важную роль в поддержании структурной и функциональной целостности всего комплекса и что он имеет решающее значение для жизнеспособности клеток. более того, только нормальный, интактный белок CNOT3 может спасти жизнеспособность и рост умирающих клеток. Мутантная форма белка, лишенная своих C-концевых аминокислот — стыковочной станции для других белков комплекса CCR4-NOT — не могла способствовать выживанию клеток.
Исследования доктора Судзуки показывают, что жизнеспособность клеток регулируется как молекулами, вызывающими жизнь, так и смертью. Это шаг вперед в борьбе с заболеваниями, связанными с ненужной гибелью клеток или долгоживущими аномальными клетками.