Аутофагия тесно связана со многими заболеваниями человека. Частично это связано с его ролью в переваривании неблагоприятного материала в клетках, который может вызвать проблемы. Удаляя этот «мусор» из клеток, аутофагия служит системой утилизации и утилизации мусора для поддержания здоровья организма.
С другой стороны, дисфункциональная аутофагия связана со старением и рядом заболеваний, включая рак, нейродегенеративные заболевания, мышечные расстройства, диабет и ожирение. Манипуляция аутофагией активно рассматривается как потенциальный лекарственный путь для лечения многих из этих расстройств, некоторые из которых проходят клинические испытания.
Материал, который может переваривать аутофагия, варьируется от одной молекулы до целой бактерии. Раньше все известные вещества, потребляемые аутофагией, происходили вне ядра в цитоплазме клетки.
В исследовании, опубликованном в Nature, впервые показано, что аутофагия переваривает ядерный материал в клетках млекопитающих. «Мы обнаружили, что молекулярный механизм аутофагии управляет деградацией компонентов ядерной ламины у млекопитающих», — сказала старший автор Шелли Бергер, доктор философии, профессор Университета Дэниела С. Оча с кафедры клеточного анализа. Биология развития, генетика и биология. Бергер также является директором-основателем программы Penn Epigenetics.
Ядерная пластинка представляет собой сеть белковых нитей, выстилающих внутреннюю часть мембраны ядра. Это важная сеть в ядре, обеспечивающая механическую поддержку ядра, а также регулирующую экспрессию генов, делая некоторые области генома менее или более доступными для транскрибирования в информационную РНК.
Что касается аутофагии этого сложного механизма, ключевой белок под названием LC3 был обнаружен в ядре в более ранних исследованиях. Но ядерное расположение белка аутофагии, который, как считается, функционирует в цитоплазме, вызывает вопрос: почему LC3 вообще находится в ядре?
Первый автор и научный сотрудник Чжисун Доу, доктор философии, опытный исследователь в области аутофагии, пришел в лабораторию Бергера с этим вопросом. В то же время соавтор Питер Адамс из Университета Глазго опубликовал предыдущее исследование разрушения ядерной пластинки, в котором он наблюдал своеобразное выпячивание ядерной оболочки в цитоплазму, и эти пузырьки содержали ДНК. , белки ядерной пластинки и хроматин (ядерные структуры, в которых находятся гены).
Это свидетельство побудило лаборатории Бергера и Адамса работать вместе, чтобы выяснить, что происходит.Используя сложные биохимические методы и методы секвенирования, Доу обнаружил, что ламинB1, ключевой компонент ядерной пластинки, и LC3 контактируют друг с другом в одних и тех же местах на хроматине. Фактически, согласно неожиданным открытиям, LC3 и ламинB1 физически связаны друг с другом.
LC3 напрямую взаимодействует с ламином B1 и связывается с ламин-ассоциированными доменами на хроматине.Аутофагия при раке и старенииВ ответ на клеточный стресс, который может вызвать рак, команда обнаружила, что LC3, хроматин и ламинB1 мигрируют из ядра — через ядерные пузырьки — в цитоплазму и в конечном итоге подлежат утилизации. Этот распад ламинаB1 и другого ядерного материала приводит к клеточному состоянию, называемому старением, или буквально «старением».
Лаборатории Бергера и Адамса уже довольно давно изучают старение в сочетании с раком. У человеческих клеток есть сложные способы защитить себя от злокачественных новообразований, и один из них — заставить себя стареть из-за старения, чтобы клетки больше не могли воспроизводиться.
Команда показала, что когда клеточная ДНК повреждена или активирован онкоген (оба из которых могут вызвать рак), нормальная клетка запускает переваривание ядерной пластинки путем аутофагии, что способствует старению. Ингибирование этого переваривания ядерного материала ослабляет программу старения и приводит к раковому росту клеток.«Ядро — это штаб-квартира клетки», — сказал Доу. «Когда клетка получает сигнал тревоги, что удивительно, она намеренно нарушает работу своей штаб-квартиры, в результате чего многие функции клетки полностью прекращаются.
Наше исследование предполагает эту новую функцию аутофагии как защитного механизма, который защищает клетки от злокачественных новообразований. "Хотя старение подавляет рак, что является хорошей стороной этого физиологического баланса, есть и обратная сторона. Старение связано с нормальным старением, и стареющие клетки накапливаются в старых тканях, что нарушает нормальные функции тканей и способствует возникновению возрастных заболеваний.Команда отметила, что, хотя аутофагическое переваривание ядра способно сдерживать рак, этот механизм неправильно включается во время нормального старения. «Есть краткосрочное« тактическое »преимущество, но есть долгосрочное« стратегическое »поражение», — объясняет Бергер. «Этот механизм заставляет нормальную клетку, даже без стресса от рака, стареть намного быстрее и вредно».
В поддержку этого предположения команда обнаружила, что в нормальных клетках позднего среднего возраста блокирование разрушения ядерной пластинки, вызванного аутофагией, может продлить жизнь клеток на 60%. Фактически, говорят исследователи, увеличение возраста эквивалентно тому, что 70-летний человек доживает до более 110 лет.
Заглядывая в будущее, ученые считают, что специфическая манипуляция ядерным перевариванием с помощью аутофагии обещает помочь в лечении возрастных заболеваний. Команда показала, что блокирующий пептид, который ингибирует взаимодействие LC3-ламинB1, способен замедлять старение клеток. Смысл в том, что небольшая молекула может быть создана для остановки долгосрочной темной стороны пути старения и для лечения возрастных заболеваний, особенно тех, которые связаны с хроническим воспалением, наблюдаемым при старении человека. Такая молекула также может уменьшать побочные эффекты химиотерапии или лучевой терапии онкологических больных.
Доу и Бергер активно развивают это направление.