Работа из лаборатории Памелы Бьоркман, столетнего профессора биологии, была опубликована в номере журнала Cell от 10 сентября.Процесс заражения ВИЧ начинается, когда вирус вступает в контакт с иммунными клетками человека, называемыми Т-клетками, которые несут на своей поверхности определенный белок CD4. Трехкомпонентные (или «тримерные») белки, называемые шипами оболочки на поверхности вируса, распознают и связываются с белками CD4.
Шипы могут быть как в закрытом, так и в открытом состоянии, переходя от закрытого к открытому, когда шип связывается с CD4. Затем открытая конформация запускает слияние вируса с клеткой-мишенью, позволяя вирусу ВИЧ депонировать свой генетический материал внутри клетки-хозяина, заставляя его стать фабрикой по созданию новых вирусов, которые могут инфицировать другие клетки.
BNAb распознают спайк на поверхности ВИЧ, а большинство известных bNAb распознают спайк только в закрытой конформации. Хотя единственной мишенью нейтрализующих антител является спайк оболочки, каждый bNAb фактически функционирует, узнавая только одну конкретную мишень или эпитоп на этом белке. Некоторые мишени позволяют более эффективно нейтрализовать вирус, и, следовательно, некоторые bNAb более эффективны против ВИЧ, чем другие.
В 2014 году Бьоркман и ее сотрудники из Университета Рокфеллера сообщили о первоначальной характеристике мощного bNAb, называемого 8ANC195, в крови пациентов с ВИЧ, чья иммунная система могла естественным образом контролировать их инфекции. Они также обнаружили, что это антитело может нейтрализовать вирус ВИЧ, воздействуя на эпитоп, отличный от любого другого ранее идентифицированного bNAb.
В работе, описанной в недавней статье Cell, они исследовали, как действует 8ANC195 и как его уникальные свойства могут быть полезны для лечения ВИЧ.«В лаборатории Памелы мы используем рентгеновскую кристаллографию и электронную микроскопию для изучения белковых взаимодействий на молекулярном уровне», — говорит Луиза Шарф, научный сотрудник лаборатории Бьоркмана и первый автор статьи. «Ранее нам удалось определить сайт связывания этого антитела на субъединице спайка оболочки ВИЧ, поэтому в этом исследовании мы решили трехмерную структуру этого антитела в комплексе со всем спайком и подробно показали, как именно антитело распознает вирус ".Они обнаружили, что, хотя большинство bNAb распознают спайк оболочки в его закрытой конформации, 8ANC195 может распознавать вирусный белок как в закрытой, так и в частично открытой конформации. «Мы думаем, что это действительно преимущество, если антитело может распознавать эти разные формы», — говорит Шарф.Наиболее распространенная форма ВИЧ-инфекции — это когда вирус в кровотоке прикрепляется к Т-клетке и заражает эту клетку.
В этом случае шипы на свободно плавающем вирусе будут преимущественно в закрытой конформации, пока они не войдут в контакт с клеткой-хозяином. Большинство bNAb могут нейтрализовать этот вирус.
Однако ВИЧ также может напрямую передаваться из одной клетки в другую. В этом случае, поскольку антитело уже прикреплено к клетке-хозяину, спайк находится в открытой конформации. Но 8ANC195 все еще мог распознать его и присоединиться к нему.Возможное медицинское применение этого антитела заключается в так называемой комбинированной терапии, при которой пациенту дают коктейль из нескольких антител, которые работают по-разному, чтобы бороться с вирусом, поскольку он быстро изменяется и развивается. «Наши сотрудники из Rockefeller тщательно изучили это на моделях животных, показав, что если вы введете комбинацию этих антител, вы значительно уменьшите количество вируса, способного ускользнуть и заразить хозяина», — говорит Шарф. «Итак, 8ANC195 — это еще одно антитело, которое мы можем использовать в терапевтических целях; оно нацелено на другой эпитоп, чем другие сильнодействующие антитела, и его преимущество заключается в способности распознавать эти множественные конформации».
Идея терапии bNAb может быть недалеко от клинической реальности. Шарф говорит, что те же сотрудники из Университета Рокфеллера уже тестируют bNAbs при лечении людей в клинических испытаниях. Хотя первоначальное испытание не будет включать 8ANC195, антитело может быть включено в испытание комбинированной терапии в ближайшем будущем, говорит Шарф.Кроме того, доступность полной информации о том, как 8ANC195 связывается с вирусным спайком, позволит Шарфу, Бьоркману и их коллегам начать разработку антитела, которое будет более мощным и способным распознавать больше штаммов ВИЧ.
«Помимо поддержки использования 8ANC195 в терапевтических целях, наши структурные исследования 8ANC195 выявили неожиданную новую конформацию спайка оболочки ВИЧ, которая имеет отношение к пониманию механизма, с помощью которого ВИЧ проникает в клетки-хозяева, а bNAb ингибируют этот процесс», — сказал Бьоркман. говорит.