Эти новые соединения дают надежду на создание нового класса противовирусных препаратов для борьбы с пандемическим гриппом, которого так опасаются, таким как надвигающаяся угроза «птичьего гриппа», вызванная вирусом гриппа A H5N1 и новым вирусом H7N9, вызвавшим вспышку в 2013 году в Китае.Своевременное производство вакцины затруднено, когда поражает пандемия гриппа. Реальная альтернатива — лечение лекарствами.
«На данный момент действительно существует только один эффективный пероральный препарат для лечения гриппа», — сказал Эдди Арнольд, профессор химии и химической биологии Школы искусств и наук Рутгерса и член Центра передовых биотехнологий и медицины. И так же, как бактерии развивают устойчивость к антибиотикам, Арнольд отмечает, что некоторые штаммы гриппа выработали устойчивость к Тамифлю, единственному перорально доступному лекарству от гриппа.Арнольд и его сотрудники работали над созданием лекарств помимо Тамифлю, особенно тех, которые нацелены на различные части вируса, используя подход, который помог в разработке мощных лекарств против СПИДа.
Синтезируя химические соединения, которые связываются с ионами металлов в вирусном ферменте, исследователи обнаружили, что они могут остановить способность этого фермента активировать ключевой этап в процессе репликации вируса.По словам Арнольда, соединения его команды «действительно склеивают» целевой фермент вируса гриппа.«Сейчас мы находимся на стадии ключевого доказательства принципа», — сказал он. «С этого момента перейти к фактической доставке лекарства нетривиально, но мы настроены оптимистично — этот класс ингибиторов обладает всеми необходимыми характеристиками».Поиск этих связывающих соединений Рутгерсом основан на технологии, которая раскрывает структуру этого фермента с очень мелкими деталями.
Исследователи Джозеф Бауман и Калян Дас впервые получили изображения фермента гриппа H1N1 с высоким разрешением, а Бауман и доктор наук Диша Патель проверили связывание 800 фрагментов малых молекул.Исследователи в лаборатории Арнольда работали с Эдмондом ЛаВой, профессором и заведующим кафедрой медицинской химии в Фармацевтической школе Эрнеста Марио, чтобы модифицировать эти соединения, сделав их более эффективными и селективными в блокировании активности ферментов гриппа. Работая с вирусологом Луисом Мартинес-Собридо из Университета Рочестера, они смогли обнаружить противовирусную активность соединений в клетках.Арнольд отметил, что фермент, на который нападают ученые, особенно хитрый, потому что он крадет материал из человеческих клеток, чтобы замаскировать вторгшийся вирус гриппа в процессе, называемом «захватом крышки».
Эти «колпачки» представляют собой небольшую химическую структуру, которая запускает процесс считывания генетической информации. «То, что мы делаем, блокируя или ингибируя этот фермент, — это вмешиваться в способность гриппа маскироваться», — сказал он.Арнольд сослался на исследования, проведенные университетами и фармацевтическими компаниями почти два десятилетия назад, в которых использовался этот подход, но изначально технология для получения изображений белка гриппа с высоким разрешением отсутствовала. Одна фармацевтическая компания, Merck, позже применила подход к нацеливанию на активные центры, содержащие ионы металлов, в ферменте интегразы ВИЧ и разработала очень успешный препарат против СПИДа.
«То, что они сделали, действительно замечательно, и мы пытаемся следовать той же логике в отношении гриппа», — сказал Арнольд.Исследователи недавно опубликовали свои выводы в журнале Американского химического общества ACS Chemical Biology.
Некоторые работы финансировались Национальными институтами здравоохранения. Две дополнительные публикации в журналах Bioorganic Medicinal Chemistry и ACS Medicinal Chemistry Letters описали синтетическую медицинскую химию ЛаВуа, использованную для создания новых противогриппозных агентов, и наблюдаемые взаимосвязи между структурой и активностью.