Стюарт Коул, директор Института глобального здравоохранения EPFL, возглавлял команду, которая в 2012 году обнаружила противотуберкулезный эффект пиридомицина. Подавляя действие фермента InhA, пиридомицин буквально вызывал разрыв толстой липидной мембраны бактерии. Теперь ученые понимают, как молекула выполняет эту работу.Двойная антимутационная способность
Бацилле туберкулеза необходим фермент InhA вместе с тем, что ученые называют «кофактором», который активирует фермент, чтобы производить свою мембрану. Ученые обнаружили, что пиридомицин связывается с кофактором, нейтрализуя его.
Но пиридомицин на этом не останавливается. Он также блокирует другой элемент, необходимый для создания мембраны, сайт связывания InhA. «Исследователи фармацевтической промышленности десятилетиями искали эту слабость в туберкулезной палочке», — объясняет Рубен Харткун, первый автор статьи.
Связываясь одновременно с этими двумя элементами и нейтрализуя их, пиридомицин не дает бактериям образовывать свою мембрану, и в конечном итоге она лопается, как воздушный шар. Более того, это двойное действие резко снижает риск того, что бактерии станут устойчивыми, потому что для развития устойчивости одновременно должны существовать две разные специфические мутации. Это приобретает все большее значение, поскольку растет число случаев туберкулеза с множественной устойчивостью.
Извилистые тропы природы — урок эффективности«Это мощный урок природы в отношении дизайна лекарств», — объясняет Коул, соавтор и профессор EPFL. «Трехмерные структуры встречающихся в природе молекул часто более сложные, более изогнутые, чем синтетические молекулы, и именно это позволяет пиридомицину связываться с этими двумя участками одновременно».Фактически, он связывается настолько эффективно, что молекула еще не готова к использованию в терапевтических целях: она недостаточно долго сохраняется в организме пациента.
Это момент, когда биоинженерия должна взять верх над матушкой-природой, чтобы разработать более надежную версию молекулы. Это то, над чем работает команда ETH во главе с Карлом-Хайнцем Альтманном. «В конце концов мы смогли бы увеличить количество сайтов связывания молекулы, чтобы она могла подавлять важные функции других патогенных бактерий», — говорит Коул.