Белок, названный Паркин, уже является предметом интенсивных исследований при болезни Паркинсона, при которой его нарушение связано с потерей нервных клеток. Кокс и его коллеги теперь сообщают, что Паркин также действует на туберкулез, вызывая разрушение бактерий иммунными клетками, известными как макрофаги.
Результаты появятся онлайн сегодня (4 сентября 2013 г.) в журнале Nature.По словам Кокса, это открытие предполагает, что стратегии борьбы с болезнью, которые уже изучаются в доклинических исследованиях болезни Паркинсона, также могут оказаться полезными в борьбе с туберкулезом. Кокс изучает способы увеличения активности Паркина у мышей, инфицированных туберкулезом, используя стратегию, аналогичную той, которую изучает его коллега из UCSF Кеван Шокат, доктор философии, как способ предотвратить нейродегенерацию при болезни Паркинсона.
Во всем мире от туберкулеза ежегодно умирает 1,4 миллиона человек, передаваясь от человека к человеку по воздуху. Болезнь Паркинсона, наиболее распространенное нейродегенеративное двигательное расстройство, также поражает миллионы в основном пожилых людей во всем мире.Кокс сосредоточился на ферменте Паркин как на общем элементе при болезни Паркинсона и туберкулезе в своих исследованиях того, как макрофаги поглощают и уничтожают бактерии.
В каком-то смысле макрофаги — что переводится с греческого как «большой поедатель» — поглощают чужеродные бактерии посредством процесса, который ученые называют ксенофагией.Mycobacterium tuberculosis, наряду с некоторыми другими типами бактерий, включая сальмонеллу и Mycobacterium leprae, вызывающую проказу, отличаются от других видов бактерий тем, что, как и вирусы, им необходимо проникнуть внутрь клеток для успешного заражения.Битва между макрофагами и микобактериями может быть особенно напряженной.
M. tuberculosis проникает в макрофаг, но затем попадает в мешочек внутри макрофага, который отделяется от внешней мембраны клетки. Бактерии часто выходят из этой внутриклеточной тюрьмы, секретируя белок, который разрушает мешочек, но снова становятся мишенью для молекулярных цепей, состоящих из белка, называемого убиквитином.
Ранее Кокс обнаружил молекулы, которые сопровождают эти связанные микобактерии в более безопасное место внутри клеток, называемых лизосомами, где бактерии уничтожаются.Клетки небактериальных организмов различной сложности, от пекарских дрожжей до человека, также используют аналогичный механизм, называемый аутофагией, для удаления своих собственных ненужных молекул или изношенных клеточных компонентов. Среди наиболее распространенных и важных из этих компонентов — митохондрии клетки, метаболические электростанции, которые превращают молекулы пищи в источник энергии, который клетка может легко использовать для выполнения своих повседневных домашних дел, а также для выполнения более специализированных функций.
Как и другие клеточные компоненты, митохондрии могут изнашиваться и работать со сбоями и часто требуют замены. Процесс утилизации митохондрий, называемый митофагией, зависит от паркина.Коксу стало интересно узнать об этом ферменте, когда он узнал, что определенные естественные вариации гена Паркина, называемые полиморфизмами, связаны с повышенной восприимчивостью к инфекции туберкулеза.«Из-за сходства между митофагией и ксенофагией внутриклеточных микобактерий, а также связи между полиморфизмом гена Паркина и повышенной восприимчивостью к бактериальной инфекции у людей, мы предположили, что Паркин также может быть задействован в M. tuberculosis и нацелен на него для ксенофагии, "Сказал Кокс.
Как выяснили Кокс и его коллеги, в макрофагах мыши и человека, инфицированных M. tuberculosis в лаборатории, Паркин играет ключевую роль в борьбе с бактериями. Кроме того, генно-инженерные мыши, лишенные Паркина, умирали при заражении M. tuberculosis, в то время как мыши с нормальным паркином пережили инфекцию.Кокс утверждает, что участие паркина в нацеливании как на поврежденные митохондрии, так и на инфекционные микобактерии возникло давно.
В рамках исследования Nature группа исследователей обнаружила, что мыши и мухи с дефицитом паркина — существа, довольно далекие от людей в эволюционном периоде — также более чувствительны, чем нормальные мыши, и мухи к внутриклеточным бактериальным инфекциям.Оглядываясь на более чем 1 миллиард лет назад, Кокс отметил, что митохондрии произошли от бактерий, которые были поглощены клетками в симбиотических отношениях.Точно так же, как иммунная система распознает инфекционные бактерии как чужеродные, Кокс сказал: «Эволюционное происхождение митохондрий от бактерий предполагает, что, возможно, дисфункция митохондрий запускает распознавание митохондрий как чужеродных».
Продемонстрировав важность паркина в борьбе с микобактериальной инфекцией, Кокс начал работать с Shokat, чтобы найти способ повысить активность паркина против бактерий, вторгающихся в клетки. «Мы изучаем возможность разработки низкомолекулярных препаратов для активации Паркина, чтобы лучше бороться с туберкулезной инфекцией», — сказал Кокс.