Используя компьютерный виртуальный скрининг, исследователи определили новый класс соединений, называемых фармакологическими шаперонами, которые могут значительно увеличивать уровни ретромеров и снижать уровни бета-амилоида в культивируемых нейронах гиппокампа без явной клеточной токсичности. Исследование было опубликовано сегодня в онлайн-издании журнала Nature Chemical Biology.
«Наши результаты идентифицируют новый класс фармакологических агентов, которые предназначены для лечения неврологических заболеваний, нацеленных на дефект клеточной биологии, а не дефект в молекулярной биологии», — сказал Скотт Смолл, доктор медицины, профессор неврологии Бориса и Роуз Кац, директор из Исследовательского центра болезни Альцгеймера в Институте Тауба по исследованию болезни Альцгеймера и старения мозга в CUMC и старшим автором статьи. «Этот подход может оказаться более безопасным и более эффективным, чем традиционные методы лечения неврологических заболеваний, которые обычно нацелены на отдельные белки».В 2005 году д-р Смолл и его коллеги показали, что ретромер недостаточен в мозге пациентов с болезнью Альцгеймера.
В культивируемых нейронах они показали, что снижение уровней ретромера повышает уровни бета-амилоида, в то время как увеличение уровней ретромера имеет противоположный эффект. Три года спустя он показал, что уменьшение ретромера имело тот же эффект на животных моделях, и что эти изменения привели к симптомам, подобным болезни Альцгеймера.
Аномалии ретромеров наблюдались также при болезни Паркинсона.В дискуссиях на научном собрании доктор Смолл и соавторы Грегори А. Петско, доктор философии, доктор медицинских наук, профессор неврологии и нейробиологии в Институте исследования мозга и разума семьи Фейл Артур Дж. Махон и директор Института болезни Альцгеймера Хелен и Роберта Аппелей.
Исследовательский институт Медицинского колледжа Вейля Корнелла и Дагмар Ринге, доктор философии, профессор Гарольда и Бернис Дэвис на кафедрах биохимии и химии и в Исследовательском центре фундаментальных медицинских наук им. Розенштиля при Университете Брандейса начали интересоваться, есть ли способ стабилизировать ретромер ( то есть предотвращать его деградацию) и поддерживать его функцию. «Идея о том, что было бы полезно защитить структуру белка, — это идея, которую природа придумала давно», — сказал д-р Петско. «Мы только учимся делать это фармакологически».Другие исследователи уже определили трехмерную структуру ретромера. «Наша задача заключалась в том, чтобы найти небольшие молекулы или фармакологические шапероны, которые могли бы связываться со слабым местом ретромера и стабилизировать весь белковый комплекс», — сказал д-р Ринг.
Это было достигнуто посредством компьютеризированного виртуального или in silico скрининга известных химических соединений, имитирующего, как соединения могут стыковаться с ретромерным белковым комплексом. (При обычном скрининге соединения физически тестируются, чтобы увидеть, взаимодействуют ли они с намеченной мишенью, это более дорогостоящий и длительный процесс.) Скрининг выявил 100 потенциальных кандидатов, стабилизирующих ретромеры, 24 из которых оказались особенно многообещающими. Было обнаружено, что из них одно соединение, названное R55, значительно увеличивает стабильность ретромера, когда комплекс подвергается тепловому стрессу.Затем исследователи изучили, как R55 влияет на нейроны гиппокампа, ключевой структуры мозга, участвующей в обучении и памяти. «Одна из проблем заключалась в том, что это соединение будет токсичным, — сказал доктор Диего Берман, доцент кафедры клинической патологии и клеточной биологии в CUMC и ведущий автор. «Но было обнаружено, что R55 относительно нетоксичен для нейронов мышей в культуре клеток».
Что еще более важно, последующий эксперимент показал, что соединение значительно увеличивало уровни ретромера и снижало уровни бета-амилоида в культивируемых нейронах, взятых от здоровых мышей и из мышиной модели болезни Альцгеймера. В настоящее время исследователи тестируют клинические эффекты R55 на реальной модели мыши.
«Шансы на то, что это конкретное соединение окажется успешным, невелики, но статья представляет собой доказательство принципа эффективности ретромерных фармакологических шаперонов», — сказал д-р Петско. «Пока мы тестируем R55, мы будем разрабатывать химические аналоги в надежде найти более эффективные соединения».