Не все люди с высоким уровнем холестерина ЛПНП реагируют на статины. Статины увеличивают уровни рецепторов клеточной поверхности, которые удаляют холестерин ЛПНП из кровотока. Однако статины не действуют у пациентов с семейной гиперхолестеринемией (СГ), у которых есть редкая мутация в этом рецепторе. Пациенты с СГ имеют очень высокий уровень холестерина и умирают от сердечно-сосудистых заболеваний к сорока годам.
Существующие лекарства от СГ могут вызывать жировую болезнь печени, и лучшим лечением является пересадка печени.Стивен А. Дункан, доктор философии, заведующий кафедрой регенеративной медицины SmartStateTM в MUSC, и его коллеги разработали скрининг лекарств для определения альтернативы статинам. Они сосредоточились на аполипопротеине B (ApoB), молекуле, которую клетки печени используют для выработки ЛПНП и которая является нормальной для пациентов с СГ. Лекарства, снижающие ApoB, потенциально могут снижать уровень холестерина независимо от рецептора ЛПНП у пациентов с СГ, а также у пациентов с другими формами высокого холестерина.
СГ была идеальной моделью для тестирования альтернатив статинам. Однако редкость СГ означала, что этих клеток печени было мало. Группа Дункана получила клетки кожи пациента с редким заболеванием из консорциума исследований генетической ассоциации следующего поколения Национального института сердца, легких и крови, который изучает генетические мутации, связанные с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Затем они создали индуцированные плюрипотентные стволовые клетки из этих клеток кожи.
Стволовые клетки в культуре постоянно удваивают свое количество. Это означало, что образец преобразованных клеток кожи от одного пациента с СГ предоставил возобновляемый источник печеночно-подобных клеток, которые сохранили мутацию.Команда обработала свои печеночноподобные клетки с помощью библиотеки лекарств SPECTRUM, состоящей из 2300 фармацевтических препаратов, многие из которых прошли клинические испытания. Было неожиданно обнаружено, что все девять сердечных гликозидов в библиотеке, некоторые из которых когда-то широко назначались при сердечной недостаточности, снижали уровень ApoB в печеночно-подобных клетках пациента с СГ, в диапазоне от 29 процентов (уабаин) до 38 процентов (дигоксин) и до 73. процентов (гитоксин).
В дальнейших испытаниях они также снизили уровни ApoB в гепатоцитах человека и снизили их на 30 процентов у мышей, сконструированных для выращивания нормальной человеческой печени без мутации FH при дозах, в восемь раз ниже их пороговых значений токсичности. Молекулярные тесты показали, что гликозиды сокращают время жизни молекулы ApoB, отчасти за счет увеличения скорости ее разложения.Поскольку всем нужен ApoB для выработки холестерина ЛПНП, это было доказательством того, что сердечные гликозиды потенциально могут работать и у пациентов с другими формами высокого холестерина.
Чтобы выяснить это, команда просмотрела более пяти тысяч записей пациентов, которым назначались сердечные гликозиды по поводу сердечной недостаточности, у которых также были записи о холестерине ЛПНП. В среднем уровни холестерина ЛПНП были ниже у тех, кто принимал сердечные гликозиды (снижение на 9 мг / дл) или статины (снижение на 14 мг / дл), чем у тех, кто не принимал никаких лекарств. Не было отмечено различий в уровнях холестерина ЛПНП между теми, кто принимал ингибитор ангиотензинпревращающего фермента, другое лекарство от сердечной недостаточности, роль которого в выработке холестерина неизвестна, и теми, кто не принимал никаких лекарств. Команда Дункана также нашла пациентов, у которых были зарегистрированы измерения ЛПНП как до, так и после назначения сердечного гликозида.
Холестерин ЛПНП упал у 16 из 21 пациента и в среднем почти на 26 пунктов, что было аналогично падению на 32 пункта, наблюдаемому в соответствующей группе пациентов, которым назначались статины.Это исследование содержит первые на сегодняшний день доказательства того, что сердечные гликозиды потенциально могут снижать холестерин ЛПНП независимо от рецептора ЛПНП, на который действуют статины, за счет стимуляции деградации ApoB.
Из этого исследования неясно, снижают ли сердечные гликозиды холестерин ЛПНП у пациентов без сердечной недостаточности или в какой дозе их следует использовать. Сердечные гликозиды обладают узкими диапазонами эффективности для лечения сердечной недостаточности, выше которых они могут быть токсичными. Однако они могут предложить недорогие, спасающие жизнь варианты для пациентов с СГ.
Дигоксин, сердечный гликозид, который чаще всего назначают при сердечной недостаточности, стоит менее одного доллара в день. Кроме того, сердечный гликозид в низкой дозе, вероятно, может обеспечить дополнительную пользу пациентам, уже принимающим статины. Наконец, использование уже имеющихся на рынке препаратов на основе стволовых клеток — это инновационный способ исследования методов лечения редких заболеваний печени.
«Для трансплантации так мало печени, — говорит Дункан. «Наличие модели стволовых клеток, в которой мы создаем клетки печени в чашке для культивирования, открывает возможность использовать ее не только для исследования болезни, но и как способ найти лекарства, которые могут вылечить болезнь».