«Это не лекарство. Но для того, чтобы регенерировать потерянное или поврежденное белое вещество, в первую очередь необходимо определить эндогенные клетки, способные регенерировать потерянные клетки, а затем расширить их пул. Глиальных клеток-предшественников от 4 до 5. процентов от общего количества клеток мозга », — говорит Витторио Галло, доктор философии, директор Центра нейробиологических исследований Детского национального университета и старший автор исследования. «Это значительный пул, учитывая, что мозг состоит из миллиардов клеток.
Преимущество состоит в том, что эти клетки-предшественники уже существуют, и им не нужно проходить через гематоэнцефалический барьер. В конечном итоге они дифференцируются в клетки олигодендроцитов. белое вещество, зрелая глия, и это именно то, что мы хотим от них ».Группа исследователей определила Sirt1 как новый, главный регулятор пролиферации и регенерации базальных олигодендроцитных клеток-предшественников (OPC) в ответ на гипоксию в белом веществе новорожденных, пишут Галло и соавторы. «Мы демонстрируем, что Sirt1 деацетилирует и активирует Cdk2, киназу, которая контролирует экспансию OPC.
Мы также выясняем механизм, с помощью которого Sirt1 нацелен на других отдельных членов сигнального пути Cdk2, регулируя их деацетилирование, образование комплексов и высвобождение E2F1, молекулярные события, которые запускают Распространение OPC, опосредованное Cdk2, — говорит Ли-Джин Чу, доктор философии, доцент Детского центра нейробиологических исследований и соавтор исследования.Вызванное гипоксией повреждение головного мозга у новорожденных вызывает спонтанную амплификацию клеток-предшественников, но также вызывает дефицит зрелых олигодендроцитов.
Ингибирование экспрессии Sirt1 in vitro и in vivo показало, что потеря его деацетилазной активности предотвращает пролиферацию OPC при гипоксии, одновременно способствуя созреванию олигодендроцитов, что подчеркивает важность активности Sirt1 в поддержании тонкого баланса между этими двумя процессами.«Дразнящие открытия — результат четырех лет исследований на мышах с моделями неонатальной гипоксии — намекают на перспективу уменьшения серьезности задержек в развитии, с которыми сталкивается большинство недоношенных», — добавляет Галло. По данным Центров по контролю и профилактике заболеваний, около 1 из 10 младенцев, рожденных в Соединенных Штатах, рождается преждевременно до 37-й недели беременности.
По словам Галло, травма головного мозга, связанная с преждевременными родами, включая повреждение белого вещества, может иметь долгосрочные когнитивные и поведенческие последствия: более 50 процентов детей, переживших недоношенность, нуждаются в специальном образовании, поведенческом вмешательстве и фармакологическом лечении.Время имеет существенное значение, поскольку Sirt1 играет полезную роль в определенном месте (белое вещество) и в определенное время (пока незрелый мозг продолжает развиваться). «Мы видим максимальную экспрессию и активность Sirt1 в течение первой недели после травмы головного мозга новорожденного. Существует очень узкое окно, в котором можно использовать стимул, усиливающий популяцию клеток-предшественников, и нацелить эту конкретную молекулу для восстановления», — говорит он.
Группа исследователей сообщает, что Sirt1, никотинамидадениндинуклеотид-зависимая гистондеацетилаза класса III, участвует в нормальном развитии клеток, старении, воспалительных реакциях, энергетическом обмене и ограничении калорий. Его активность можно регулировать сиртинолом, готовым лекарством, подавляющим сиртуиновые белки. Это открытие указывает на возможность терапевтического вмешательства при диффузном повреждении белого вещества у новорожденных.Затем исследовательская группа стремится изучить эти процессы на модели крупного животного, мозг которого структурно, анатомически и метаболически подобен человеческому мозгу.
«В идеале мы хотим иметь возможность способствовать своевременной регенерации утраченных клеток, разрабатывая стратегии вмешательств, которые синхронизируют эти клеточные события для достижения общего и успешного результата», — говорит Галло.