A-T — это наследственное заболевание, которое начинается в раннем детстве и вызывает постепенную потерю определенных нервных клеток в мозжечке головного мозга. A-T встречается примерно у 1 из 40 000 рождений с симптомами, включая серьезную потерю мышечного контроля, расширение мелких кровеносных сосудов, повторяющиеся инфекции в носовых пазухах и легких, и часто приводит к таким видам рака, как лимфома или лейкемия.
Сегодня, благодаря улучшенному лечению инфекций и рака, многие пациенты доживают до 30 и более лет.Его исследование, проведенное с Нобуки Наканиши, доктором философии, доцентом Программы дегенеративных заболеваний Сэнфорда-Бернхэма, было опубликовано 25 марта в The Journal of Neuroscience.
Исследователи использовали генно-инженерных мышей, чтобы показать, что фактор-энхансер миоктей 2D (MEF2D), фактор транскрипции, который включает определенные гены, участвующие в выживании клеток, активируется после связывания с белком, известным как мутировавший A-T (ATM). Когда ген ATM, кодирующий белок ATM, мутирует, вызывая таким образом A-T, сигналы выживания ATM-MEF2D в ответ на повреждение ДНК неэффективны и могут способствовать нейродегенерации.
«Это первый случай, когда был идентифицирован сигнал, который регулирует MEF2D-зависимое выживание в ответ на повреждение ДНК», — сказал Липтон. «Зная, что ATM-опосредованная активация MEF2D способствует выживанию нейронов мозжечка в ответ на повреждение ДНК, может предоставить терапевтическую возможность для AT. Например, если мы можем подтвердить, что дефекты в сигнале ATM-MEF2D вносят вклад в AT, мы можем искать молекулы, которые усиливают активность MEF2D, чтобы «оживить» систему репарации ДНК ».«Как родители, мы рады, что это исследование может привести к новым идеям о том, как замедлить потерю клеток мозга, наблюдаемую у наших детей, улучшив их способность ходить, говорить и есть. Это может привести к значительному улучшению качества их жизни. ", — сказал Брэд Маргус, добровольный президент и основатель AT Children’s Project.
В целом системы репарации ДНК необходимы для целостности и стабильности клеток. ДНК может быть повреждена разными способами, включая УФ-лучи, табак и окислительное повреждение от побочных продуктов метаболизма, таких как свободные радикалы. Унаследованные дефекты систем репарации ДНК могут привести ко многим типам рака, карликовости, умственной отсталости, глухоте, а также к А-Т.
«До этого исследования мы знали, что p53 — белок, известный как ангел-хранитель генома — был целью активации ATM и вносит свой вклад в контроль и эффективность репарации ДНК. Теперь мы показали еще один путь, посредством которого MEF2D участвует в репарации повреждений ДНК в мозжечке. Тот факт, что в мозжечке имеется большое количество MEF2D и что мутации ATM связаны с AT, добавляет поддержку предполагаемой дисфункции ATM-MEF2D как причины AT », — сказал Липтон.
«Двигаясь вперед, нам будет интересно посмотреть, способствует ли этот механизм другим редким наследственным заболеваниям с дефектами репарации ДНК».