Теперь исследователи нашли потенциальный путь обойти это препятствие. Результаты опубликованы в Neuron.«Мы обнаружили нейрозащитные соединения, которые могут ограничить повреждение мозга во время ишемии, связанной с инсультом и другими травмами головного мозга, но имеют минимальные побочные эффекты», — говорит старший автор Стивен Трейнелис, доктор философии, профессор фармакологии Медицинской школы Университета Эмори.
«Эти соединения наиболее активны, когда pH снижается в результате биохимических процессов, связанных с повреждением окружающей ткани. Это доказательство концепции исследования, которое показывает, что этот механизм действия потенциально может быть использован клинически при нескольких состояниях, таких как инсульт, травма головного мозга. травма и субарахноидальное кровоизлияние ».
Исследователи обнаружили, что в модели ишемического инсульта у мышей антагонист рецептора NMDA под названием 93-31 может уменьшить объем поврежденной ткани мозга более чем наполовину. В то же время введение мышам 93-31, по-видимому, не приводит к побочным эффектам, наблюдаемым у других антагонистов рецепторов NMDA.
Лекарства фенциклидин (также известный как PCP) и кетамин являются антагонистами рецепторов NMDA; Считается, что их способность блокировать все подтипы рецепторов NMDA объясняет их психоактивные побочные эффекты. Рецепторы NMDA в изобилии присутствуют на поверхности клеток мозга и играют ключевую роль в здоровых процессах, таких как формирование памяти.
В ткани мозга, пораженной инсультом или травмой, окружающая среда становится более кислой из-за нехватки кислорода и накопления метаболитов, таких как молочная кислота. Кроме того, рецепторы NMDA чрезмерно стимулируются повышением уровня нейротрансмиттера глутамата — достаточного для уничтожения клеток.
Исследователи пришли к выводу, что антагонисты рецепторов NMDA, активность которых зависит от кислотных условий, должны при правильной дозе быть активными только в поврежденных областях мозга.Чтобы определить новые pH-зависимые препараты, фармакологи Emory под руководством Трейнелиса и Рэя Дингледина, доктора философии, сотрудничали с химиками Деннисом Лиоттой, доктором философии, и Джеймсом Снайдером, доктором философии. Соавторами статьи о Neuron являются преподаватель фармакологии, доктор философии Хунцзе Юань, научный сотрудник по химии Гордон Уэллс, доктор философии, и Скотт Майерс, доктор философии, директор по поиску лекарств в фармацевтической компании NeurOp в Атланте.С точки зрения медицинской химии, 93-31 в десять раз более эффективен при pH 6,9, типичном для ишемической ткани с недостаточным кровоснабжением, чем при pH 7,6, близком к значению для здоровой ткани мозга.
В сотрудничестве с Кэтрин Николсон, доктором философии из Университета Содружества Вирджинии, исследователи протестировали 93-31 на мышах, обученных нажимать на рычаг при обнаружении низких уровней PCP. Когда исследователи заменили 93-31 на PCP, мыши не заметили, что субъективные эффекты 93-31 достаточно похожи на PCP, чтобы реагировать таким же образом на нажатие рычагов.
Дозы 93-31, которые оказали положительный эффект в модели инсульта, по-видимому, не нарушали координацию или двигательную функцию. Мыши все еще могли держаться за поворотный стержень, в отличие от мышей, которым вводили другие антагонисты рецепторов NMDA.
По словам генерального директора компании Барни Кошалка, доктора философии, исследование, которое привело к идентификации 93-31, стало платформой для дальнейших усилий NeurOp по поиску лекарств. Однако, по его словам, фармацевтический профиль 93-31 не может быть оптимальным для дальнейшего развития.
В экспериментах на мышах, описанных в статье Neuron, 93-31 вводили либо непосредственно в мозг, либо в полость тела.NeurOp разрабатывает родственный препарат-кандидат в качестве потенциальной превентивной меры для людей, которые испытывают субарахноидальное кровоизлияние, потому что у них есть высокий риск вторичного инсульта в течение нескольких дней после начального кровотечения. NeurOp завершает исследования безопасности и планирует подать заявку на новый исследуемый препарат в FDA позже в 2015 году.
«Мы предлагаем аналог соединения, указанного в статье Neuron, для послеоперационного лечения людей, перенесших субарахноидальное кровоизлияние», — говорит Кошалка. «Ожидается, что повышение pH, которое мы наблюдаем с этой серией модуляторов NMDA для конкретных субъединиц, обеспечит дополнительное преимущество в безопасности».